Efficacy and Safety of COX-2 Inhibitors in Pain Management
Efficacy and Safety of COX-2 Inhibitors in Pain Management

ธนรัตน์ สรวลเสน่ห์

ภ.บ., ภ.ม. (เภสัชกรรมคลินิก), อ.ภ. (เภสัชบำบัด),B.C.P.P., C.G.P.

ภาควิชาเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล

 

วัตถุประสงค์

  1. อธิบายความแตกต่างทางเภสัชวิทยาของยากลุ่ม conventional NSAIDs กับ COX-2 inhibitorsได้
  2. อธิบายความแตกต่างทางเภสัชวิทยาของยาแต่ละชนิดในกลุ่ม COX-2 inhibitors ได้
  3. อธิบายหลักการเลือกใช้ยากลุ่ม COX-2 inhibitors สำหรับรักษาอาการปวดเฉียบพลัน และปวดเรื้อรังได้
  4. อธิบายแนวทางการแก้ไขปัญหาอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการใช้ยากลุ่ม COX-2 inhibitors ได้

 

บทนำ

ยาลดการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) เป็นยาที่ถูกนำมาใช้จัดการความปวดระดับน้อยถึงปานกลางที่มีการอักเสบร่วมด้วย (mild to moderate inflammatory pain) ทั้งในภาวะปวดเฉียบพลัน (acute pain) เช่น ปวดฟัน ปวดศีรษะ ปวดท้องประจำเดือน ปวดหลัง อุบัติเหตุจากการเล่นกีฬา และภาวะปวดเรื้อรัง (chronic pain) เช่น ข้อเสื่อม ปวดหลังเรื้อรัง โดยยา NSAIDs จะมีฤทธิ์ลดการอักเสบและลดอาการปวดได้ รวมถึงมีผลช่วยลดไข้ได้ด้วยเนื่องจากยามีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ cyclooxygenase-2 (COX-2) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการอักเสบ (รูปที่ 1) กล่าวคือ เมื่อเกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อจะมีการเพิ่มปริมาณของเอนไซม์ COX-2 มากขึ้น ทำให้มีการสร้าง prostaglandin E2(PGE2) เพิ่มขึ้นโดยPGE2สามารถกระตุ้น E-prostanoid (EP) receptors ที่อยู่บนปลายประสาท C มีผลกระตุ้นการทำงานของ protein kinase A และ protein kinase C ทำให้ sodium channel ถูกกระตุ้น เกิดสัญญาณความปวดจากบริเวณเนื้อเยื่อที่เกิดการบาดเจ็บส่งเข้าไปยังไขสันหลังต่อไป (peripheral sensitization)1

ประเภทของยาลดการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์

ยากลุ่ม NSAIDs แบ่งได้เป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือ ยากลุ่มดั้งเดิม (traditional NSAIDs, tNSAIDs) และยาที่เลือกยับยั้งเฉพาะ COX-2 (COX-2 inhibitors, COX-2iหรือเรียกยากลุ่มนี้ว่า coxibs) ซึ่งความแตกต่างที่สำคัญของยาทั้ง 2 กลุ่ม คือ ณ ขนาดยาซึ่งให้ผลในการรักษา (therapeutic dose range) ยากลุ่ม tNSAIDsจะสามารถยับยั้งการทำงานของทั้งเอนไซม์ COX-1 และ COX-2 ได้ (แต่อาจจะมีความสามารถในการยับยั้งที่แตกต่างกันในยาแต่ละชนิด) แต่ยากลุ่ม COX-2i จะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์COX-2 เป็นหลัก ส่วนผลต่อเอนไซม์COX-1 นั้น พบว่ายากลุ่ม COX-2i จะยับยั้งเอนไซม์ COX-1 ได้น้อยถึงน้อยมาก (ขึ้นกับชนิดของยา) โดยเอนไซม์ COX-1 จัดเป็นconstitutive COX ของร่างกาย โดยเฉพาะที่ระบบทางเดินอาหาร เกล็ดเลือด และไต (รูปที่ 2)

ดังนั้น ความแตกต่างระหว่างยากลุ่ม tNSAIDsกับยากลุ่มCOX-2i คือ ผลต่อการทำงานของเอนไซม์ COX-1 จึงทำให้ยากลุ่ม COX-2 inhibitors เกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารได้น้อยกว่ายากลุ่มtNSAIDsอีกทั้งยังไม่มีผลหรือมีผลน้อยต่อการแข็งตัวของเกล็ดเลือด ทำให้สามารถนำยากลุ่ม COX-2i ไปใช้เป็นยาแก้ปวดก่อนผ่าตัด (preemptive analgesia) หรือระหว่างการผ่าตัด (perioperative analgesia) ได้ อย่างไรก็ตาม ยาทั้ง 2 กลุ่มยังคงมีอาการไม่พึงประสงค์ต่อการทำงานของไตได้เหมือนกันรวมถึงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจขาดเลือด โรคหัวใจล้มเหลว และโรคหลอดเลืองสมองตีบได้ด้วยซึ่งจากงานวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการใช้ยากลุ่ม NSAIDs จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ร้อยละ 35 และจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามขนาดยาที่ใช้ 2ดังนั้นการพิจารณาเลือกใช้ยากลุ่ม COX-2i เพื่อรักษาอาการปวดและลดการอักเสบ โดยหวังผลว่าจะมีอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารที่ลดลงจากการใช้ยา tNSAIDsจึงจำเป็นต้องคำนึงถึงความปลอดภัยด้านอื่นๆ ที่ยังคงเกิดขึ้นจากผลในการยับยั้ง COX-2 คือ ผลต่อการทำงานของไต และผลต่อระบบหลอดเลือดหัวใจร่วมด้วย 

เภสัชวิทยาของยากลุ่ม COX-2i

ปัจจุบันในประเทศไทยมียากลุ่ม COX-2i จำหน่ายทั้งในรูปแบบของยารับประทาน คือ celecoxibและ etoricoxibและในรูปแบบของยาฉีดเข้ากล้ามเนื้อ/เข้าหลอดเลือดดำ คือ parecoxib (เป็น prodrugของ valdecoxib) โดยคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของยาดังกล่าวสรุปในตารางที่ 1

จากคุณสมบัติทางเคมีของยา celecoxibและ valdecoxibที่มี sulfonamide structure ทำให้การใช้ยาทั้ง 2 ชนิดนี้ในผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ยากลุ่ม sulfonamide antibiotics มีโอกาสเกิดปฏิกิริยาแพ้ยาข้ามกลุ่ม (cross-hypersensitivity reactions) ได้ ดังนั้น ยา celecoxibหรือ parecoxibจึงมีข้อห้ามใช้ (contraindication) ในผู้ที่มีประวัติแพ้ยากลุ่ม sulfonamides4สำหรับ etoricoxibนั้นจะมีโครงสร้างทางเคมีเป็น methyl sulfoneจึงสามารถพิจารณาใช้ในผู้ที่มีประวัติแพ้ยากลุ่ม sulfonamides ได้

เมื่อพิจารณาจากคุณสมบัติทางเภสัชพลศาสตร์ของยากลุ่ม COX-2i พบว่า etoricoxibเป็นยาที่มีความจำเพาะในการยับยั้งการทำงานของ COX-2 ได้มากกว่า valdecoxibและ celecoxibตามลำดับ โดยพิจารณาจากค่า COX-1/COX-2 ratio ซึ่งเป็นค่าที่เกิดจากการนำค่า IC80ของ COX-1 หารด้วยค่า IC80ของ COX-2 ทั้งนี้ค่า IC80คือ ความเข้มข้นของยาชนิดนั้นๆ ที่ให้ผลยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ COX ได้ร้อยละ 80 โดยค่า IC80เป็นค่าจำเพาะของยา tNSAIDsหรือ COX-2i แต่ละชนิด และของ COX แต่ละชนิด ดังแสดงในรูปที่ 3 ซึ่งจะสังเกตได้ว่ายากลุ่ม COX-2i มีค่า IC80ของ COX-1 ที่สูงมากกว่า COX-2 มาก (กราฟแท่งสีขาวในรูป 3A และ 3B ตามลำดับ) ซึ่งแตกต่างจากยากลุ่ม tNSAIDsทำให้เมื่อใช้ยาในขนาดที่ให้ผลการรักษา (กราฟแท่งสีดำในรูป 3A และ 3B ตามลำดับ) ทำให้ยากลุ่ม COX-2i ไม่มีผลยับยั้งการทำงานของ COX-1 หรือมีผลยับยั้งได้น้อย (ร้อยละ 0-20) แต่ทั้งนี้จะขึ้นกับขนาดยาที่ใช้ (รูปที่ 4)

เมื่อพิจารณาด้านประสิทธิภาพของการลดอักเสบ และระงับปวดของยากลุ่ม NSAIDs พบว่าการให้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i ในขนาดที่มากกว่า COX-2 IC80หรือมีผลยับยั้งการทำงานของ COX-2 ได้อย่างน้อยร้อยละ 80 ถือได้ว่าเป็นขนาดยาที่เพียงพอจะให้ผลลดการอักเสบ และระงับปวดทางคลินิกได้ 5นอกจากนี้การใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i ในขนาดที่สูงมากกว่า maximum recommended dose ซึ่งเป็นขนาดยาที่ให้ผลยับยั้ง COX-2 ได้เกือบร้อยละ 100 แล้วก็ไม่แนะนำด้วย เพราะไม่ได้ทำให้มีประสิทธิภาพในการระงับปวดเพิ่มขึ้น (ยามี ceiling effect) แต่กลับจะทำให้มีอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการยับยั้งทั้ง COX-1และ COX-2เพิ่มขึ้น (รูปที่ 4) โดยเฉพาะอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหาร และระบบไต3

 

สำหรับคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ หากเปรียบเทียบระหว่างยารับประทาน คือ celecoxibและ etoricoxibพบว่า etoricoxibจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารได้อย่างสมบูรณ์ (bioavailability เท่ากับร้อยละ 100) จึงทำให้ได้ระดับยาสูงสุดในกระแสเลือด (Tmax) อย่างรวดเร็วภายใน 1 ชั่วโมง นอกจากนี้ etoricoxibยังมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาว คือ 22 ชั่วโมง จึงรับประทานยาเพียงวันละ 1 ครั้งเท่านั้น ส่วน celecoxibจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารได้ช้ากว่าผ่าน first-pass metabolismและมีค่าครึ่งชีวิตเพียง 11 ชั่วโมง จึงควรรับประทานยาวันละ 2 ครั้งในกรณีที่ใช้รักษาอาการปวดเฉียบพลัน แต่หากใช้ celecoxibในการรักษาอาการปวดเรื้อรัง อาจจะรับประทานยาเพียงวันละ 1 ครั้งก็ได้ ทั้งนี้ขึ้นกับความรุนแรงของอาการปวดด้วย ด้านการเปลี่ยนสภาพและกำจัดยา พบว่า celecoxibและ valdecoxibจะถูกเปลี่ยนสภาพเป็นสารไม่มีฤทธิ์โดย cytochrome P450 (CYP) 2C9 เช่นเดียวกับยากลุ่ม tNSAIDsแต่ etoricoxibประมาณร้อยละ 40-90 จะถูกเปลี่ยนสภาพโดย CYP3A4 และยังถูกเปลี่ยนสภาพด้วย CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ได้อีกด้วย

 

ประสิทธิภาพของยากลุ่ม COX-2i ในการรักษาอาการปวดเฉียบพลัน

อาการปวดเฉียบพลันมักเกิดจากการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อร่างกาย และมีการเพิ่มปริมาณของ COX-2 ตรงบริเวณดังกล่าว และทำให้เกิดสัญญาณความปวดขึ้น นอกจากนี้หากการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อร่างกายดำเนินต่อไป หรือการรักษาที่ให้มีประสิทธิภาพไม่เพียงพอจะลดสัญญาณความปวดจากเนื้อเยื่อส่วนปลายที่บาดเจ็บ ส่งผลทำให้เกิดการเพิ่มปริมาณของ COX-2 ในระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางการกระตุ้นโดย inflammatory cytokines เช่น interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-10 ทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ในระบบประสาทส่วนกลาง โดยเฉพาะที่บริเวณไขสันหลัง (dorsal horn) ซึ่งจะเป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะปวดเรื้อรังได้ในที่สุด5,7 ดังนั้น ในการรักษาอาการปวดเฉียบพลันจึงควรลดการทำงานของ COX-2 ลงให้มากที่สุดและรวดเร็วที่สุด หรือกล่าวอีกนัยหนึ่ง คือ ควรพิจารณาเลือกยา tNSAIDsหรือ COX-2i ที่มีความสามารถในการยับยั้งการทำงานของ COX-2 ได้เกือบร้อยละ 100 ได้ในระยะเวลาอันสั้น แสดงให้เห็นว่าชนิดของยาและขนาดยาที่เลือกใช้ในการรักษาอาการปวดเฉียบพลันมีความสำคัญต่อประสิทธิภาพในการระงับปวดที่เกิดขึ้น ดังแสดงเป็นค่า Number-n\Needed-to-Treat (NNT) ของยากลุ่ม tNSAIDsและ COX-2i ชนิดต่างๆ ที่ขนาดยาต่างกันจะให้ประสิทธิภาพในการระงับปวดในภาวะเฉียบพลันที่แตกต่างกัน8 (รูปที่ 5)กล่าวคือ การใช้ยาในขนาดสูง (แต่ต้องไม่มากกว่า maximum recommended dose) จะให้ประสิทธิภาพในการระงับอาการปวดเฉียบพลันได้ดีกว่าขนาดปานกลางหรือขนาดต่ำ เช่น etoricoxibขนาด 120 มิลลิกรัมจะมีประสิทธิภาพดีกว่าขนาด 60 มิลลิกรัม หรือ celecoxibขนาด 400 มิลลิกรัมจะมีประสิทธิภาพดีกว่าขนาด 200 มิลลิกรัม หรือ parecoxibขนาด 40 มิลลิกรัมจะมีประสิทธิภาพดีกว่าขนาด 20 มิลลิกรัม

สิ่งที่ต้องระลึกไว้เสมอในการรักษาภาวะปวดเฉียบพลัน คือ ส่วนใหญ่การบาดเจ็บของเนื้อเยื่อร่างกายที่ทำให้เกิดอาการปวดเฉียบพลัน เช่น การผ่าตัด การถอนฟัน เนื้อเยื่ออ่อนบาดเจ็บ การบาดเจ็บของระบบกระดูกและกล้ามเนื้อ จะหายเป็นปกติได้ในระยะเวลาสั้นๆ ไม่เกิน 1-4 สัปดาห์ ดังนั้น การใช้ยากลุ่ม tNSAIDsหรือ COX-2i ในขนาดสูงเพื่อรักษาอาการปวดเฉียบพลัน จะใช้ระยะเวลารักษาสั้นๆ เช่นกัน โดยทั่วไปไม่เกิน 1-2 สัปดาห์ แต่ยาบางชนิดจะถูกกำหนดระยะเวลาการใช้ไว้ในเอกสารกำกับยาด้วย เช่น parecoxibไม่ควรใช้นานมากกว่า 3 วัน หรือ etoricoxibขนาด 120 มิลลิกรัม ไม่ควรใช้นานมากกว่า 8 วัน ทั้งนี้เพราะเหตุผลด้านการศึกษาทางคลินิกและความปลอดภัยเป็นสำคัญ 

ประสิทธิภาพของยากลุ่ม COX-2i ในการรักษาอาการปวดเรื้อรัง

ยากลุ่ม tNSAIDsและ COX-2i มีบทบาทมากในการรักษาอาการปวดเรื้อรังที่เกิดจากการอักเสบของเนื้อเยื่อร่างกาย โดยเฉพาะโรคระบบกระดูกและกล้ามเนื้อ เช่น ข้อเสื่อม ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ปวดหลังส่วนล่าง ซึ่งส่วนใหญ่จะเป็นการใช้ยากลุ่มนี้เวลานานร่วมกับการรักษาที่ไม่ใช่ยา เพื่อใช้ลดการอักเสบ และควบคุมอาการปวดให้อยู่ในระดับที่ผู้ป่วยพึงพอใจ หรือทำให้สามารถดำเนินกิจกรรมตามปกติได้ หรือมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น ทั้งนี้พบว่ายากลุ่ม tNSAIDsและ COX-2i ให้ประสิทธิภาพในการรักษาอาการปวดเรื้อรังได้ไม่แตกต่างกันเมื่อรับประทานยาต่อเนื่องไประยะเวลาหนึ่ง รวมถึงการใช้ยาในกลุ่ม COX-2i คนละชนิดด้วย9,10ดังนั้น การเลือกชนิดของยากลุ่ม tNSAIDsหรือ COX-2i สำหรับรักษาอาการปวดเรื้อรัง จึงมักจะพิจารณาเลือกชนิดยาจากคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ และความปลอดภัยของการใช้ยาในระยะยาวเป็นสำคัญ

 

ความปลอดภัยของยากลุ่ม COX-2i

อาการไม่พึงประสงค์ของยากลุ่ม COX-2i ส่วนใหญ่เป็น type A adverse drug reactions ซึ่งจะสัมพันธ์กับผลในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ COX-2 รวมถึงเอนไซม์COX-1 ที่ทำหน้าที่ควบคุมสรีรวิทยาของร่างกายให้เป็นปกติ (constitutive function) ซึ่งพบได้ที่ vascular endothelial cells และระบบไต แต่ยาในกลุ่ม COX-2i จะทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหาร ซึ่งสัมพันธ์กับผลในการยับยั้ง COX-1 ได้น้อยกว่ายากลุ่ม tNSAIDsอย่างไรก็ตาม ก็ยังอาจต้องพิจารณาให้ใช้gastroprotective agents ร่วมด้วยในบางกรณี

อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหาร

อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารจากการใช้ยา tNSAIDsส่วนใหญ่ (ร้อยละ 60) มีลักษณะคล้ายอาหารไม่ย่อย (dyspepsia-like) และปวดแสบยอดอก (heartburn) พบได้แม้เป็นการใช้ยาระยะสั้นๆ ในการรักษาอาการปวดเฉียบพลัน แต่เมื่อมีการรับประทานยาต่อเนื่องไประยะหนึ่ง พบว่าผู้ป่วยร้อยละ 20-30 จะเกิดแผลในทางเดินอาหารขึ้น ทั้งในกระเพาะอาหาร หรือในลำไส้เล็กส่วนต้น (upper gastrointestinal tract) ส่วนกลาง และส่วนปลาย รวมถึงในลำไส้ใหญ่ (lower gastrointestinal tract)ซึ่งอาจจะมีอาการแสดงของโรคแผลในทางเดินอาหารหรือไม่ก็ได้ ทั้งนี้จะพบอุบัติการณ์ของผู้ที่เกิดแผลในทางเดินอาหารและมีอาการแสดง (complicated & symptomatic ulcers หรือเรียกว่า clinical upper GI events) ได้ร้อยละ 2.5–4.5 ต่อปี ส่วนอุบัติการณ์ของผู้ที่เกิด serious GI complications ซึ่งหมายถึงเกิด perforation, bleeding, obstruction จะพบร้อยละ 1–1.5 ต่อปี

ยากลุ่ม COX-2i ในขนาดยาที่ให้ผลการรักษา จะมีผลยับยั้งการทำงานของ COX-2 เป็นสำคัญ แต่ก็อาจมีผลยับยั้ง COX-1 ได้บ้าง ขึ้นกับชนิดของยาและขนาดยาที่ใช้ (รูปที่ 4) จึงทำให้อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารของยากลุ่ม COX-2i พบน้อยกว่ายากลุ่ม tNSAIDsโดยเฉพาะ complicated & symptomatic ulcers (relative risk (RR) = 0.49, 95% confidence interval (CI) 0.4 – 0.6) สำหรับผลของการใช้ COX-2i ต่อการเกิด serious GI complications นั้น พบว่า การใช้ COX-2i จะช่วยลดการเกิด serious GI complications ได้ร้อยละ 45 เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ยากลุ่ม tNSAIDs (RR = 0.55, 95% CI 0.4–0.8)11แต่ประโยชน์ดังกล่าวนี้จะลดลงหรืออาจไม่แตกต่างจากการใช้ยากลุ่ม tNSAIDsหากผู้ใช้ยามีปัจจัยอื่นที่ส่งเสริมการเกิดแผลในทางเดินอาหารร่วมด้วย เช่น รับประทาน aspirin, antiplatelets, anticoagulants หรือ corticosteroids ร่วมด้วย หรือปัจจัยของตัวผู้ป่วยเอง เช่น อายุมาก มีการติดเชื้อ Helicobacter pyroliร่วมด้วย เพราะว่า COX-2 มีบทบาทสำคัญในการเร่งกระบวนการสมานแผลที่เกิดขึ้นในทางเดินอาหาร (healing of ulcers)12ดังนั้น การยับยั้งการทำงานของ COX-2 โดยยากลุ่ม COX-2i จึงมีผลรบกวนกระบวนการดังกล่าวได้

หากพิจารณาการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารของการใช้ยา COX-2i เปรียบเทียบกับการให้ tNSAIDsร่วมกับ Proton Pump Inhibitors (PPIs)พบว่ามีอุบัติการณ์ของการเกิดเลือดออกในทางเดินอาหารซ้ำ (recurrent bleeding) ไม่แตกต่างกัน13แต่ถ้าผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารสูงมาก (มีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากการใช้ tNSAIDsอย่างน้อย 2 ปัจจัย) หรือมีประวัติเกิด serious GI complications ไปแล้ว พบว่าการใช้ COX-2i เดี่ยว นาน 13 เดือน ยังพบว่ามีผู้ป่วยร้อยละ 8.9 เกิดเลือดออกในทางเดินอาหารซ้ำได้ แต่จะไม่พบเหตุการณ์ดังกล่าวหากให้ COX-2i ร่วมกับ PPIs14

จากข้อได้เปรียบของยากลุ่ม COX-2i ต่อระบบทางเดินอาหารเมื่อเปรียบเทียบกับยากลุ่ม tNSAIDsและหลักฐานทางวิชาการของยากลุ่ม COX-2i ดังกล่าวข้างต้น จึงมีคำแนะนำการเลือกใช้ยาtNSAIDsหรือ COX-2i รวมถึงการใช้ gastroprotective drugs ตามความเสี่ยงของการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากการใช้ยาดังกล่าวและความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังแสดงในตารางที่ 2

 

ตารางที่ 2  คำแนะนำการเลือกยาtNSAIDsหรือ COX-2i รวมถึงการใช้ gastroprotective drugs ตามความเสี่ยงของการเกิดแผลในทางเดินอาหาร และความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด15

ความเสี่ยงต่อการเกิด

โรคหัวใจและหลอดเลือด

ไม่มีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากtNSAIDsหรือมีน้อย

มีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากtNSAIDs#

ไม่มีความเสี่ยง

(ไม่ได้รับยา aspirin)

tNSAIDs

COX-2i หรือ

tNSAIDs + PPIs

 

สำหรับผู้ที่มีประวัติ GI bleeding

COX-2i + PPIs

 

มีความเสี่ยง

(ใช้ยา aspirinร่วมด้วย)

Naproxen หรือ

Low-dose tNSAIDs(ยกเว้น ibuprofen*)

 

กรณีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารจากการใช้ tNSAIDsร่วมกับ aspirin

พิจารณาให้ร่วมกับ PPIs

 

กรณีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดมาก

Naproxen + PPIs

 

สำหรับผู้ที่มีประวัติ GI bleeding

Low-dose COX-2i + PPIs

*ibuprofenมีผลรบกวนการออกฤทธิ์ยับยั้งการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดของ aspirin ได้

#ความเสี่ยงต่อการเกิดแผลในทางเดินอาหารจาก tNSAIDsได้แก่ patient’s age, history of peptic ulcer (uncomplicated or complicated or dyspepsia), Helicobacter pyroli infection, use of multiple tNSAIDs, long duration of tNSAIDs use, concomitant use with aspirin or antiplatelets or anticoagulants or corticosteroids (dose > 10 mg/day)

PPIs = Proton Pump Inhibitors; tNSAIDs = traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs; COX-2i = cyclooxygenase-2 inhibitors

 

อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด

เนื่องจาก COX-1 และ COX-2 เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการควบคุมการแข็งตัวของเกล็ดเลือดได้ โดย COX-1 จะพบในเกล็ดเลือด ทำหน้าที่สร้าง thromboxane A2 (TXA2) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือดขึ้น (prothrombotic effect) ส่วน COX-2 จะพบใน endothelial ทำหน้าที่สร้าง prostacyclin (PGI2) เพื่อยับยั้งการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือด ซึ่งในสภาวะปกติการทำงานของเอนไซม์ทั้ง 2 ชนิดนี้จะอยู่ในสมดุล แต่เมื่อมีการให้ยากลุ่ม tNSAIDsหรือ COX-2i ซึ่งยาสามารถยับยั้งการทำงานของ COX-2 และ COX-1 (สำหรับยากลุ่ม tNSAIDs) ใน endothelial และในเกล็ดเลือดได้ ตามลำดับ จึงมีผลทำให้เกิด prothrombotic state และทำให้เกิด thrombosis ได้ง่ายขึ้น16(รูปที่ 6) จากเหตุผลดังกล่าวข้างต้น การเกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนี้จึงจัดเป็น class adverse effects ของยา COX-2i และ tNSAIDsนั่นเอง

เมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ใช้ยาหรือได้รับยาหลอก พบว่า การใช้ยากลุ่มtNSAIDsหรือกลุ่ม COX-2i อาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดได้ 1-2เท่า หรือทำให้มีความเสี่ยงจะเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดมากขึ้นประมาณ1.5 เท่า แต่อาจไม่มีผลต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง17โดยความเสี่ยงดังกล่าวไม่มีความแตกต่างระหว่างการใช้ยากลุ่ม tNSAIDsหรือ COX-2i และไม่ขึ้นกับชนิดของ COX-2i ที่เลือกใช้ 18(รูปที่ 7) ดังนั้น ยากลุ่ม tNSAIDsและ COX-2i จึงถือเป็นข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจขาดเลือด โรคเกี่ยวกับหลอดเลือดแดงส่วนปลาย และ/หรือโรคหลอดเลือดสมอง รวมถึงผู้ป่วยซึ่งทำ coronary artery bypass graft surgery หรือทำศัลยกรรมทางหลอดเลือด (angioplasty) มาไม่นาน และผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจวาย(NYHA II-IV) ด้วย 

 

อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบไต

เอนไซม์ COX-1 และ COX-2 มีความสำคัญต่อการทำงานของไต19 กล่าวคือ เอนไซม์ COX-1และ COX-2ที่ glomerulus และ afferent arteriole ทำหน้าที่ควบคุม renal homeostasis, renal perfusion, renal vascular resistance ส่วน COX-2 จะพบได้ที่ podocytes, thick ascending limb of the loop of Henle, macula densaและ afferent arteriole ซึ่งจะทำหน้าที่เกี่ยวกับ diuretic และ natriuretic effect ดังนั้น อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบไตจึงถือว่าเป็น class adverse effects ของยากลุ่ม tNSAIDsและ COX-2i เช่นเดียวกับอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด

อาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบไตจากการใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i มีอาการแสดงได้หลายลักษณะ ตั้งแต่ fluid retention, peripheral edema, weight gain, increased blood pressure, hyperkalemia (เกิดจากการลดลงของ renal blood flow, glomerular filtration rate, sodium & potassium excretion) จนอาจเกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน (acute renal failure) ได้ โดยการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันจากการใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i ในผู้ป่วยทั่วไป พบว่ามี Number-Needed-to-Harm (NNH) ประมาณ 400-12,000คนแต่จะพบอุบัติการณ์ได้มากขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคโลหิตจาง หรือมีภาวะ hemodynamic ไม่คงที่ หรือมีปริมาตรเลือดลดลง (hypovolemic state) หรือได้รับ radiocontrast agents20ด้วยเหตุนี้ผู้ป่วยที่มีcreatinine clearance ต่ำกว่า 30 มิลลิลิตร/นาทีจึงถือเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่ห้ามใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i

สำหรับการเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตจากการใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i พบว่าเป็น dose-dependent adverse effect และจะมีโอกาสพบได้มากขึ้นในผู้ป่วยสูงอายุ หรือผู้ที่มีโรคความดันโลหิตสูง หรือโรคหัวใจ หรือโรคไตร่วมด้วย ทั้งนี้พบว่าการเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งผู้ป่วยที่มีประวัติโรคความดันโลหิตสูง และควบคุมระดับความดันได้ไม่ดี โดยเฉพาะความดันsystolic จะทำให้มีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตสูงขึ้น แต่ความเสี่ยงดังกล่าวจะไม่ขึ้นกับปริมาณความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้นจากพื้นฐาน21ดังนั้น การใช้ยาในผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคความดันโลหิตสูง และไม่สามารถควบคุมระดับความดัน systolic ได้ดี จึงควรระวังหรือควรหลีกเลี่ยงการใช้ยา tNSAIDsหรือ COX-2i แต่หากจำเป็นต้องใช้ ควรใช้ยาในขนาดต่ำที่สุดที่ควบคุมอาการปวดได้ และต้องติดตามระดับความดันโลหิตอย่างสม่ำเสมอด้วย

 

บทสรุป

COX-2i เป็นยาที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาอาการปวดที่มีการอักเสบร่วมด้วย โดยเฉพาะอาการปวดจากโรคระบบกระดูกและกล้ามเนื้อในผู้ป่วยสูงอายุ หรือผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคแผลในทางเดินอาหาร หรือผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่ออาการข้างเคียงจากยา tNSAIDsต่อระบบทางเดินอาหารได้ อีกทั้ง COX-2i ไม่มีผลรบกวนการทำงานของเกล็ดเลือดในกระบวนการแข็งตัวตามปกติ แต่ COX-2i ยังคงมีอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงรบกวนการทำงานของไตได้เช่นเดียวกันกับ tNSAIDsซึ่งอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวนี้เป็น dose-related adverse effects ดังนั้น การพิจารณาเลือกใช้ COX-2i เพื่อระงับปวดจึงจำเป็นต้องคำนึงถึงขนาดยาที่ใช้ ซึ่งเป็นปัจจัยที่มีผลต่อประสิทธิภาพการระงับปวด ร่วมกับความเสี่ยงในการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ของระบบต่างๆ ด้วยเสมอ หรือกล่าวอีกนัยหนึ่ง คือ ใช้ยาในขนาดสูง ในระยะเวลาสั้นๆ สำหรับรักษาอาการปวดเฉียบพลัน แต่สำหรับการรักษาอาการปวดเรื้อรัง ให้ใช้ยาในขนาดต่ำที่สุดที่ให้ประสิทธิภาพในการควบคุมอาการปวด ซึ่งยาแต่ละชนิดจะให้ประสิทธิภาพได้ไม่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพของการใช้ยา COX-2i แต่ละชนิดก็ยังอาจมีการแปรผันระหว่างบุคคลได้ดังนั้น การปรับเปลี่ยนชนิดยา ขนาดยา และการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาจึงเป็นสิ่งที่ต้องพิจารณาเป็นรายบุคคล ร่วมกับการติดตามอาการไม่พึงประสงค์ต่างๆ อย่างสม่ำเสมอ

 

 

เอกสารอ้างอิง

  1. Woolf CJ. Pain:moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med 2004;140:441-51.
  2. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J Am CollCardiol 2008;52:1628-36.
  3. Patrignani P, Tacconelli S, Sciulli MG, et al. New insights into COX-2 biology and inhibition. Brain Res Rev 2005;48:352-9.
  4. Clemett D, Goa KL. Celecoxib: a review of its use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and acute pain. Drugs 2000;59:957-80.
  5. Patrignani P, Tacconelli S, Calpone ML. Risk management profile of etoricoxib: an example of personalized medicine. TherClin Risk Manag 2008;4:983-97.
  6. Capone ML, Tacconelli S, Di Francesco L, et al. Pharmacodynamic of cyclooxygenase inhibitors in humans. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2007;82:85-94.
  7. Voscopoulos C, Lema M. When does acute pain become chronic? Br J Anaesth 2010;105Suppl 1:i69-85.
  8. McQuay HJ, Moore RA. NSAIDS and coxibs: clinical use. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzak’s textbook of pain. 5th ed. London: Elsevier;2006:471-80.
  9. Puopolo A, Boice JA, Fidelholtz JL, et al. A randomized placebo-controlled trial comparing the efficacy of etoricoxib 30 mg and ibuprofen 2400 mg for the treatment of patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:1348-56.
  10. Bingham CO 3rd, Sebba AI, Rubin BR, et al. Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed, randomized, placebo-controlled, non-inferiority studies. Rheumatology (Oxford) 2007;46:496-507.
  11. Hooper L, Brown TJ, Elliott R, et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a systematic review. BMJ 2004;329:948.
  12. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Prostaglandins and ulcer healing. J PhysiolPharmacol 2005;56:5-31.
  13. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
  14. Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a proton pump inhibitor for the prevention of recurrent ulcer bleeding in patients with very high gastrointestinal risk: a double-blind, randomized trial. Lancet 2007;369:1621-6.
  15. Scheiman JM. Balancing risks and benefits of cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. GastroenterolClin N Am 2009;38:305-14.
  16. Vardeny O, Solomon SD. Cyclooxygenase-2 inhibitors, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and cardiovascular risk. CardiolClin 2008;26:589-601.
  17. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA 2006;296:1633-44.