NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis) (โรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ)
NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis) (โรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ)

เรียบเรียงโดย น.ต.หญิง พญ. ชนันทา หงส์ธนากร

โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช 

 

วัตถุประสงค์

1. สามารถรู้หลักการที่ใช้วินิจฉัยโรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ

2. สามารถอธิบายอาการและการดำเนินโรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ

3. สามารถแนะนำการรักษาโรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ

4. สามารถอธิบายประโยชน์และการเลือกใช้ยาสำหรับภาวะตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ

บทนำ

                โรคตับคั่งไขมัน (Fatty liver disease) เป็นภาวะที่พบได้ทั่วโลก นับเป็นปัญหาสำคัญ และมีความชุกเพิ่มขึ้นกว่าแต่ก่อนมาก และมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นในแต่ละปี โดยสาเหตุหลัก ๆ เกิดจากแอลกอฮอล์ และกลุ่มที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ที่มีภาวะตับอักเสบ (Nonalcoholic steatohepatitis) นั้น เกิดจากการดำเนินโรคที่เปลี่ยนไปอย่างช้า ๆ ของโรคตับคั่งไขมัน ซึ่งอาจก่อให้เกิดตับแข็งและมะเร็งตับได้   ปัจจุบันนี้การดูแลรักษาและการแนะนำการปฏิบัติตัวที่เหมาะสมช่วยลดการเกิดภาวะแทรกซ้อนได้

NASH [Nonalcoholic steatohepatitis] (โรคตับคั่งไขมันที่มีภาวะตับอักเสบ)

                โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) (NAFLD) เป็นโรคที่พบได้บ่อยทั่วโลก และเพิ่มมากขึ้นในปัจจุบัน โรคนี้มีการตั้งนิยามครั้งแรกเมื่อ พ.ศ.2523  โดย Ludwig L และคณะ1 มีการศึกษาความชุกของโรคไขมันสะสมในตับใน พ.ศ.2549 พบร้อยละ 10-40 ในสหรัฐอเมริกา และสัมพันธ์กับภาวะโรคอ้วนที่มีความชุกร้อยละ 20-302-3 มีการศึกษาในเอเชียทั้งจีน ญี่ปุ่น เกาหลี พบว่า ความชุกของโรคตับคั่งไขมันร้อยละ 2-37  โดยสัมพันธ์กับภาวะอ้วนลงพุง โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง และภาวะไขมันในเลือดสูง ผู้ป่วยที่ยิ่งมีความเสี่ยงกับภาวะอ้วนลงพุงหลายข้อ ก็ยิ่งเพิ่มความชุกของโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ ในประเทศไทยนั้นมีการสำรวจของสถาบันวิจัยระบบสาธารณสุขในปี 2551-2552 พบว่า มีความชุกของโรคอ้วนร้อยละ 30 ในผู้ชาย และร้อยละ 40 ในผู้หญิง ซึ่งใกล้เคียงกับในสหรัฐอเมริกา ซึ่งน่าจะทำให้ความชุกของโรคตับคั่งไขมันพบได้มากด้วย นอกจากนี้ เชื้อชาติยังมีความสัมพันธ์กับความชุกด้วย มีการศึกษาพบว่าคนเชื้อชาติ Hispanics มีความชุกของโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ ร้อยละ 45-58 รองมาเป็นคนขาว ร้อยละ 33-44 และคนผิวดำ ร้อยละ 24-35 ตามลำดับ4

การวินิจฉัย

                โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์มีคำนิยามที่แตกต่างกันไป เนื่องจากลักษณะทางคลินิกที่หลากหลาย มีการใช้เกณฑ์การวินิจฉัยโรคของสมาคมแพทย์โรคระบบทางเดินอาหารแห่งสหรัฐอเมริกา2,3  ซึ่งเป็นที่ยอมรับกันแพร่หลาย ดังนี้

          1. ตรวจพบไขมันในชิ้นเนื้อตับเกินกว่าร้อยละ 5 ของเซลล์ตับ โดยการเจาะชิ้นเนื้อตับซึ่งถือว่าเป็นวิธีมาตรฐานหรือมีภาพทางรังสีวินิจฉัยว่ามีตับคั่งไขมัน

          2. ตรวจไม่พบว่ามีสาเหตุอื่นที่ทำให้เกิดโรคตับคั่งไขมัน เช่น แอลกอฮอล์, ยา, โรคทางกรรมพันธุ์, ภูมิคุ้มกันต่อตับผิดปกติ(Autoimmune hepatitis) และจากไวรัสตับอักเสบซี เป็นต้น

                นอกจากนี้ ยังมีการเรียกแตกต่างกันตามลักษณะทางพยาธิวิทยา โดยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ มีลักษณะทางพยาธิที่พบการสะสมไขมันชนิด macrovesicular โดยจะเริ่มสะสมบริเวณโซน 3 ยังพบลักษณะ hepatocyte ballooning degeneration และ lobular inflammationได้5 โดยจะมีความรุนแรงหลากหลาย ตั้งแต่กลุ่ม Simple steatosis หรือ Non-Alcoholic Fatty Liver (NAFL) มีการสะสมของไขมันแต่ไม่มีการอักเสบและไม่มีพังผืด กลุ่ม Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) มีการสะสมของไขมันและมีการอักเสบของตับ อาจมีพังผืดได้ จนทำให้เกิดตับแข็ง (Liver cirrhosis) ได้

                จะเห็นได้ว่า โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์นั้นมีความจำเป็นต้องแยกสาเหตุต่าง ๆ ออกไปก่อน เนื่องจากการดำเนินโรคที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะแอลกอฮอล์ สถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐอเมริกา [The National Institutes of Health (NIH)] กำหนดว่า คนทั่วไปต้องมีปริมาณการดื่มแอลกอฮอล์น้อยกว่า 2 แก้วขนาดมาตรฐานต่อวัน ในผู้ชาย (6 นอกจากนี้ สาเหตุจากยา ซึ่งมีหลายกลุ่ม เช่น amiodarone, tamoxifen และcorticosteroids เป็นต้น สาเหตุจากการได้รับสารอาหารทางเส้นเลือด สาเหตุจากการผ่าตัดต่อลำไส้ และควรตรวจแยกสาเหตุของตับอักเสบอื่น ๆ อีก เช่น ไวรัสตับอักเสบบี, ไวรัสตับอักเสบซี  โรคทางเมตาบอลิกอื่น ๆ เช่น โรคสะสมธาตุเหล็กหรือสารทองแดงในร่างกายมากผิดปกติ (Hemochromatosis หรือ Wilson’s disease) และโรคภูมิคุ้มกันทำลายตับ เป็นต้น7 ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจทางรังสีวินิจฉัยด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงของช่องท้องส่วนบน เพื่อดูสภาพของเนื้อตับและดูว่าไม่มีการอุดกั้นของท่อทางเดินน้ำดี รวมถึงดูว่าไม่มีก้อนเนื้อผิดปกติในตับด้วย

                เนื่องจากการเจาะตับเป็นการวินิจฉัยมาตรฐาน (gold standard) แต่เกิดภาวะแทรกซ้อนได้ เช่น เกิดภาวะเลือดออกบริเวณที่เจาะอย่างรุนแรงได้  ปัจจุบันจึงมีการประเมินความรุนแรงของการอักเสบและพังผืดในเนื้อตับที่ไม่ต้องเจาะตับอยู่หลายวิธี สำหรับประเทศไทยนั้นสามารถตรวจวัดความรุนแรงของการอักเสบและพังผืดในเนื้อตับที่ไม่เป็นรุกราน ได้แก่ การตรวจหาภาวะพังผืดในเนื้อตับ หรือ liver stiffness measurement ด้วยเครื่องมือ Transient Elastography (TE) หรือ Fibroscan การใช้ระบบคะแนนคำนวณ หรือ scoring system และการตรวจเลือดหา cytokeratin-18 สำหรับการตรวจประเมินภาวะพังผืดเหล่านี้ เป็นการช่วยพยากรณ์โรค ช่วยวางแผนการรักษาในเวลาที่เหมาะสม และช่วยติดตามการดำเนินโรคและผลการตอบสนองด้วย

                วิธีแรก การตรวจหาภาวะพังผืดในเนื้อตับ หรือ liver stiffness measurement ด้วยเครื่องมือ Transient Elastography (TE) หรือ Fibroscan เป็นการใช้อุปกรณ์ probe ที่ส่งคลื่นความถี่ 50 Hz  ผ่านบริเวณตำแหน่งที่ใช้เจาะตับ เพื่อวัดความยืดหยุ่นของตับในระดับที่ลึกลงไป ซึ่งคนปกติค่าของ Liver stiffness อยู่ 5.5±1.6 kilopascals (KPa)8 สำหรับผู้ที่มีพังผืดในตับมาก ค่านี้จะยิ่งสูงขึ้น โดยมีการศึกษาเทียบระดับค่าความยืดหยุ่นกับการเจาะตับเพื่อแบ่งระดับพังผืด  (Fibrosis) ปัจจุบันนี้ยังมีการพัฒนาเครื่องมือนี้ให้สามารถยืนยันการวินิจฉัยโรคตับคั่งไขมันได้ด้วยการวัดปริมาณไขมันที่มีอยู่ในตับ โดยอุปกรณ์ที่เรียกว่า Controlled Attenuation Parameter (CAP) ซึ่งสามารถวัดปริมาณไขมันได้ตั้งแต่ร้อยละ 10  โดยจะรายงานออกมาเป็นหน่วยเดซิเบลต่อเมตร (dB/m) ซึ่งการวัดทั้ง 2 นี้จะทำไปพร้อมกันในการวาง probe ในแต่ละครั้ง

                วิธีที่ 2  การใช้ระบบ scoring system ระบบ “NAFLD fibrosis score” เป็นระบบที่เมโยคลินิก สหรัฐอเมริกา และสถาบันอื่น ๆ คิดขึ้น9 เป็นระบบที่มีข้อมูลสนับสนุนมาก โดยการคำนวณจากตัวแปรต่าง ๆ ได้แก่ อายุ, ดัชนีมวลกาย, ค่าการทำงานของตับ, ภาวะเบาหวาน, จำนวนเกล็ดเลือด  และค่าแอลบูมิน โดยพบว่าค่าคะแนนที่ต่ำกว่า -1.455 มีความเสี่ยงต่อการเกิดพังผืดต่ำ ถ้าค่าคะแนนที่สูงกว่า -1.455 มีความเสี่ยงต่อการเกิดพังผืดสูง

                วิธีที่ 3  การตรวจเลือดหาพังผืดตับ เช่น Fibrotest เป็นชุดทดสอบสารที่เกี่ยวกับพังผืดหลายตัว ได้แก่ อายุ, เพศ, α2-macroglobulin, apolipoprotein A1, haptoglobulin, total bilirubin, GGT ซึ่งนำมาใช้ในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมัน พบว่า มีความไวและความจำเพาะที่ยอมรับได้ นอกจากนี้ ยังมีการตรวจเลือดหา Cytokeratin-18 Fragments ซึ่งเป็นสารที่ถูกสลายออกมาจากเซลล์ตับ เมื่อมีการอักเสบของตับจนเกิด Apoptotic process โดยพบว่าถ้าค่า CK-18 fragments >318 ยูนิตต่อลิตร ซึ่งมีค่าสูง จะมีความสัมพันธ์กับภาวะตับอักเสบและเกิดพังผืดในตับที่มากกว่าหรือเท่ากับระดับ 2 (>F2)10         

อาการทางคลินิกของโรค

                โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ทั้งที่มีภาวะตับอักเสบ (NASH) และไม่มีภาวะตับอักเสบ ส่วนใหญ่ไม่มีอาการแสดง อาจจะมีอาการเพลียบ้าง หรือจุกแน่นบริเวณชายโครงขวา ซึ่งอาการไม่เด่นชัด ผู้ป่วยมักมาปรึกษาแพทย์เนื่องจากไปตรวจพบค่าการทำงานของตับผิดปกติ โดยเฉพาะค่า serum alanine aminotransferase (ALT) และค่า serum aspartate aminotransferase (AST)  สูงขึ้น มีการศึกษาผู้ป่วย 827 คน พบว่า ผู้ป่วยที่มีโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ พบค่าเฉลี่ยของ AST และ ALT เท่ากับ 69 และ 48 ยูนิต/ลิตร ตามลำดับ11 นอกจากนี้ พบว่า ผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ที่มีภาวะตับอักเสบ จะมีค่าการทำงานของตับและอัตราส่วนของ AST/ALT สูงกว่าผู้ที่ไม่มีภาวะตับอักเสบ อีกการศึกษาได้นำผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ และมีค่าการทำงานของตับปกติ มาเจาะชิ้นเนื้อตับพบว่ามีตับอักเสบร้อยละ 42 และมีพังผืดของตับร้อยละ 1612 นอกจากนี้ ยังพบค่าการทำงานของตับตัวอื่นผิดปกติได้ เช่น ค่า Gamma-glutamyltransferase (GGT) มีระดับสูงขึ้น ซึ่งมีความสัมพันธ์กับโรคอ้วนลงพุงและภาวะดื้อต่ออินซูลินด้วย

การดำเนินโรค

                โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ (NAFLD) มีการดำเนินโรคอย่างช้า ๆ โดยกลุ่มที่ไม่มีการอักเสบของตับร่วมด้วย (Simple steatosis) พบได้มากกว่าร้อยละ 80 และกลุ่มนี้มีโอกาสเกิดตับแข็งตามมาน้อย และไม่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตเมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรที่ไม่มีโรค ส่วนในกลุ่มโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ที่มีภาวะตับอักเสบร่วมด้วย (NASH) พบว่า มีโอกาสเกิดตับแข็งมากกว่า และเกิดตามมาเร็วในกลุ่มผู้ป่วยที่มีโรคร่วม เช่น โรคเบาหวาน, ภาวะดื้ออินซูลิน, โรคอ้วน, โรคไขมันสูง เป็นต้น นอกจากนี้ ยังเพิ่มอัตราการเสียชีวิตเมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรที่ไม่มีโรค โดยมีสาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อย ได้แก่ โรคหลอดเลือดและโรคหัวใจขาดเลือด โรคมะเร็งที่ไม่ใช่มะเร็งตับ และโรคภาวะแทรกซ้อนจากตับ ผู้ป่วยที่มีโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ที่มีภาวะตับอักเสบร่วมด้วย (NASH) มีโอกาสเกิดตับแข็งร้อยละ 11 ในระยะเวลาประมาณ 15 ปี โดยทั้งนี้ขึ้นกับปัจจัยอื่นด้วย ดังที่กล่าวไป นอกจากนี้ มีโอกาสเกิดมะเร็งตับร้อยละ 7 ในระยะเวลาประมาณ 7 ปี และมีโอกาสเกิดตับแข็งรุนแรงและมีการทำงานของตับแย่ลง ร้อยละ 31 ในระยะเวลาประมาณ 8 ปี13

การรักษา

                โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์มีแนวการรักษาแบ่งหลัก ๆ ได้ 2 แนว ได้แก่ การรักษาด้วยการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมที่แนะนำให้ทำในผู้ป่วยทุกราย และการใช้ยา

                การรักษาด้วยการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ได้แก่ การลดน้ำหนักด้วยการปรับเปลี่ยนแนวทางการดำเนินชีวิต The Cochrane systemic review14 ได้รวบรวมการศึกษา 3 การศึกษา มีผู้ป่วยประมาณ 125 คน โดยการศึกษาแรกจำนวนผู้ป่วย 31 คน ติดตาม 48 สัปดาห์ พบว่า ผู้ป่วยที่มีการปรับเปลี่ยนการดำเนินชีวิตประจำวันอย่างจริงจัง สามารถลดน้ำหนักลงได้ร้อยละ 8.7 และลดการอักเสบในตับและลดปริมาณไขมันในตับโดยมีพยาธิวิทยาของตับที่ดีขึ้นได้ การศึกษาที่ 2  ผู้ป่วย 50 คน ติดตาม 36 สัปดาห์ ให้ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม และจำกัดอาหาร โดยกำหนดพลังงานไม่เกินวันละ1,400 กิโลแคลอรี ร่วมกับการใช้ยา หรือไม่ใช้ยา orlistat พบว่า ทั้ง 2 กลุ่มสามารถลดน้ำหนักได้ร้อยละ 8.3 และ 6 ตามลำดับ ซึ่งไม่แตกต่างกันทางสถิติ ในกลุ่มที่ลดน้ำหนักได้ร้อยละ 9 ขึ้นไป จะสามารถลดการอักเสบของตับได้ อีกการศึกษาหนึ่งพบเพียงร้อยละ 30 ที่สามารถปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการดำเนินชีวิต และพบร้อยละ 10 ที่สามารถวางแผนการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมได้ด้วยตนเองคำแนะนำในการดูแลผู้ป่วยโรคไขมันคั่งในตับที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ ในการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมโดยสมาคมแพทย์โรคตับในสหรัฐอเมริกา  พ.ศ.25532 ได้แก่ 1. การลดน้ำหนักสามารถช่วยในการลดปริมาณไขมันสะสมในตับได้ โดยทำการควบคุมปริมาณพลังงานจากอาหารในแต่ละวัน หรือทำร่วมกับการออกกำลังกาย  2. การลดน้ำหนักร้อยละ 3-5 มีความจำเป็นและยังช่วยลดปริมาณไขมันที่สะสมในตับได้ และถ้าสามารถลดน้ำหนักได้ร้อยละ 10 ขึ้นไป ช่วยลดการอักเสบในตับในผู้ป่วยที่มีภาวะโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ได้ 3. การออกกำลังกายเพียงอย่างเดียว อาจช่วยลดปริมาณไขมันที่สะสมภายในตับ แต่ประโยชน์ในด้านอื่น ๆ ต่อพยาธิสภาพของตับยังมีข้อมูลไม่ชัด 4. ควรงดการดื่มเหล้าในปริมาณมาก แต่ไม่มีปริมาณที่แน่ชัดแนะนำ ทั้ง 4 ข้อที่กล่าวไป เป็นคำแนะนำระดับ 1 ซึ่งเป็นคำแนะนำที่มีหลักฐานทางการแพทย์ประจักษ์ว่ามีประโยชน์และคุ้มค่าต่อผู้ป่วย

              การใช้ยารักษาโรคตับคั่งไขมันที่มีการอักเสบ หรือ NASH

                1. ยากลุ่ม Thiazolidinediones (TZDs) เป็นยารักษาโรคเบาหวานที่ช่วยลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ทำให้ลดน้ำตาลทั้ง Fasting plasma glucose  และ hemoglobin A1C นอกจากนี้ ยังลดภาวะดื้อต่ออินซูลินในตับ กล้ามเนื้อ และเซลล์ไขมัน มีการศึกษา 5 การศึกษา15-19 เป็นยากลุ่ม Pioglitazone 4 การศึกษา และ Rosiglitazone 1 การศึกษา เพื่อติดตามดูพยาธิสภาพของตับนาน 6-24 เดือน พบว่า ยากลุ่มนี้ลดปริมาณไขมันในตับและลดการอักเสบในตับ แต่ไม่ลดพังผืดในตับ ปัจจัยที่บ่งชี้ว่ายา TZDs จะตอบสนองต่อภาวะ NASH ได้ดี ได้แก่ การไม่มีโรคเบาหวาน การมีระดับ serum adiponectin สูงก่อนการรักษา และมีปริมาณไขมันในตับที่มาก ผลข้างเคียงของยากลุ่มนี้ ได้แก่ พบน้ำหนักขึ้นประมาณ 4 กิโลกรัม ซึ่งพบได้ประมาณร้อยละ 66-75  ภาวะขาบวมพบได้ร้อยละ 4-10 สำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว กระดูกหักง่าย ยังไม่พบในรายงาน19

                   2. ยา Metformin เป็นยากลุ่ม biguanide เป็นยารักษาโรคเบาหวาน และออกฤทธิ์ลดการดื้อต่ออินซูลิน โดยลดการผลิตกลูโคสในตับ เพิ่มการใช้ของกลูโคสในเซลล์ต่าง ๆ ลดการสร้างไขมันที่ตับ ลดการสร้าง SREBP-1 mRNAs และเพิ่มระดับ Adiponectin ในเลือด โดยการศึกษามีผลหลากหลาย มีการศึกษาหลายการศึกษาที่ติดตามผู้ป่วยที่มีโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ 6-12 เดือน จำนวน 115 คน20 พบว่า กลุ่มที่ใช้ยา Metformin และการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ไม่ทำให้พยาธิวิทยาของตับดีขึ้น ส่วนอีกการศึกษา ให้ยา Metformin 2 กรัมต่อวัน 12 เดือน พบค่าการทำงานของตับดีขึ้น ร้อยละ 67 เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยา ร้อยละ 31 แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ และน้ำหนักลดลงด้วย21 นอกจากนี้ มีการศึกษาที่ใช้ยากลุ่ม Metformin ร่วมกับ Rosiglitazone 4 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง เทียบกับ Losartan 50 มิลลิกรัม ร่วมกับ Rosiglitazone วันละครั้ง และ Rosiglitazone อย่างเดียว เป็นเวลา 48 สัปดาห์ พบว่า การลดปริมาณไขมันในตับ การลดการอักเสบของตับ และการทำงานของตับ มีผลไม่แตกต่างกันในแต่ละกลุ่ม22 ผลข้างเคียงในการใช้ยาตัวนี้ค่อนข้างน้อย ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ท้องอืด ไม่ค่อยพบภาวะน้ำตาลต่ำจากการใช้ยาตัวนี้ ผลข้างเคียงที่รุนแรง ได้แก่ พบภาวะกรดแลคติกคั่งในเลือด การใช้ Metformin ในผู้ป่วยตับแข็ง ไม่เพิ่มอัตราการเสียชีวิต และไม่ทำให้เกิดภาวะกรดแลคติกคั่งในเลือด

             3. ยากลุ่ม Antioxidant เช่น วิตามินซี วิตามินอี และ Silymarin สำหรับวิตามินซี และวิตามินอี ในการศึกษาช่วงต้นไม่ค่อยเห็นประโยชน์ของการใช้ยานี้ จนมีการศึกษา วิตามินอี และ UDCA ใช้ไป 2 ปี พบว่า มีปริมาณไขมันในตับลดลง มีพยาธิสภาพของเนื้อตับดีขึ้น นอกจากนี้ การศึกษา PIVENs ให้วิตามินอี 800  ยูนิตต่อวัน ยา Pioglitazone 30 มิลลิกรัมต่อวัน และยาหลอกในผู้ป่วยไขมันคั่งในตับที่ไม่ได้มีภาวะเบาหวานร่วมด้วย ตามไป 96 สัปดาห์ พบว่า กลุ่มที่ได้ยาวิตามินอี มีการลดการอักเสบในตับลงร้อยละ 43 ในกลุ่ม Pioglitazone ร้อยละ 34 และกลุ่มยาหลอกร้อยละ 19  ตามลำดับ แต่ไม่มีผลแตกต่างกันในเรื่องน้ำหนักที่ลดลง23 มีรายงานผลข้างเคียงของการใช้วิตามินอีขนาดเกิน 400 ยูนิต เป็นเวลานาน ๆ พบว่า มีอัตราการเสียชีวิตสูงขึ้น โดยเพิ่มเป็น 39 ต่อประชากร 10,000 คน (95% CI, 3-74 ต่อประชากร 10,000 คน; p=0.035)24 ส่วน Silymarin เป็น antioxidant อีกตัวที่ลดระดับ free radical และ pro-apoptotic Bax protein ซึ่งมีผลต่อ oxidative stress นอกจากนี้ ยังลดการทำงานของ NF-kB  และช่วยยับยั้ง PDGF-BB มีการศึกษาผู้ป่วยโรคไขมันคั่งในตับ 70 คน ที่ให้ยา Sylimarin 420 มิลลิกรัมต่อวัน เทียบกับไม่ได้รับยา 2 เดือน พบว่า ค่าเอนไซม์ของตับลดลง25  อีกการศึกษาเป็นผู้ป่วยที่มีภาวะตับแข็งที่มีสาเหตุเกิดจากภาวะไขมันคั่งในตับทั้งที่เกิดจากแอลกอฮอล์และไม่เกิดจากแอลกอฮอล์ 170 คน ได้รับยา Sylimarin 420 มิลลิกรัมต่อวัน เทียบกับไม่ได้รับยา พบว่า มีอัตราการรอดชีวิตที่ 4 ปี ร้อยละ 58 ในกลุ่มที่ได้รับยา เทียบกับร้อยละ 39 ในกลุ่มที่ไม่ได้รับยา26

                   4. ยากลุ่ม N-3 Polyunsaturated Fatty Acids (PUFA) ประกอบด้วยสาร α-linoleic acid (ALA), eicosapentaenoic (εPA) และ docosahexaenoic acids (DHA) สารพวกนี้มีรายงานว่าช่วยลดจำนวนและลดอายุของเซลล์ไขมัน และยังช่วยป้องกัน β-cells ที่ตับอ่อน และลดการสร้างไขมันที่ตับและกล้ามเนื้อ มีการนำสารนี้มาศึกษา เป็นการศึกษาหลายการศึกษาที่รวบรวมผู้ป่วย 209 คน พบว่า ให้ PUFAs  2-4 กรัมต่อวัน เป็นเวลา 8-24 สัปดาห์ ช่วยลดการทำงานของตับ และลดปริมาณการสะสมไขมันในตับลง ร้อยละ 20-64 โดยใช้ Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) ตรวจวัด27-28 ส่วนการศึกษาอื่น ๆ เช่น ใช้ εPA 2,160 มิลลิกรัม และ DHA 1,440 มิลลิกรัม หรือ N-3 fish oil 3,000 มิลลิกรัม ต่อวัน ในผู้ป่วย NASH และเบาหวานที่ควบคุมระดับน้ำตาลได้ดี 48 สัปดาห์ พบว่า ไม่พบการเปลี่ยนแปลงต่อพยาธิวิทยาเมื่อเทียบกับยาหลอก และมีภาวะดื้อต่ออินซูลินแย่กว่ายาหลอก นอกจากนี้ ในสหรัฐอเมริกามีการศึกษาใช้ εPA-ε 1,800-2,700 มิลลิกรัมต่อวัน 52 สัปดาห์ในผู้ป่วย NASH ผลไม่พบประโยชน์ต่อลักษณะทางพยาธิวิทยาของตับ แต่มีผลลดระดับไตรกรีเซอไรด์ได้ดีกว่ายาหลอก29

           5. ยากลุ่ม statin และ Fibrate เป็นยาลดระดับไขมันในเลือด โดยเฉพาะยากลุ่ม statin เช่น Simvastatin Lovastatin Atorvastatin และ Rosuvastatin มักจะทำให้ค่าการทำงานของตับผิดปกติสูงขึ้นใน 12 สัปดาห์แรกของการใช้ยา จึงเป็นความกังวลใจในการใช้ยาของแพทย์ มีการศึกษายา Simvastatin 40 มิลลิกรัมต่อวัน เทียบกับยาหลอก ในผู้ป่วยโรคไขมันคั่งในตับ เป็นเวลา 12 เดือน พบว่า ค่าการทำงานของตับหรือพยาธิวิทยาทั้งไขมันในตับ การอักเสบ พังผืดของตับ ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ30  มีการศึกษาในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ 1,600 คน มีผู้ป่วยเป็นโรคไขมันคั่งในตับจำนวน 437 คน ที่มีค่าการทำงานของตับผิดปกติ โดย 227 คน ได้รับยา Atorvastatin เฉลี่ย 24 กรัมต่อวัน เป็นเวลา 3 ปี เทียบกับไม่ได้รับยา พบว่า ค่าเอนไซม์ตับผิดปกติน้อยลง และสามารถใช้ยาได้ปลอดภัย31 มีการศึกษาที่ใช้ยา Rosuvastatin 10 มิลลิกรัมต่อวัน ในผู้ป่วยที่ไขมันในเลือดสูง และมีโรคไขมันคั่งในตับร่วมด้วย พบว่า มีค่าเอนไซม์ของตับลดลง28 นอกจากนี้ มีอีกการศึกษาที่ใช้ Rosuvastatin 2.5 มิลลิกรัมต่อวัน ในผู้ป่วยที่ไขมันในเลือดสูงและมีโรคไขมันคั่งในตับ พบว่า พยาธิสภาพในตับดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ32 แต่คงต้องรอการศึกษาที่ใหญ่ขึ้นสนับสนุน ยังมีการศึกษา Dallas Heart study ที่มีผู้ป่วย 2,264 คน ใช้ยาลดไขมัน 140 คน และไม่ใช้ยาลด 2,124 คน พบว่า การใช้ยากลุ่ม statin ไม่สัมพันธ์กับไขมันในตับที่เพิ่มมากขึ้น โดยพบภาวะโรคตับคั่งไขมันร้อยละ 3833 สำหรับยากลุ่มนี้จากการศึกษาที่กล่าวมา พบว่า ยังไม่สามารถยืนยันว่าช่วยลดการอักเสบทางพยาธิวิทยา หรือลดการทำงานของตับลงอย่างชัดเจน ส่วนยากลุ่ม Fibrate เช่น Clofibrate Gemfibrozil และ Finofibrate เป็นยาลดไตรกลีเซอไรด์ในเลือดได้ดี มีความปลอดภัยสูง แต่ผลต่อโรคตับคั่งไขมันที่ไม่สัมพันธ์กับแอลกอฮอล์ยังมีข้อมูลไม่ชัด34

               6. ยา Ursodeoxycholic acid (UDCA) เป็นยากรดน้ำดีชนิด secondary bile acid สร้างโดยแบคทีเรียในลำไส้ แต่กลไกการออกฤทธิ์ไม่ชัดเจน ได้มีการศึกษาเชื่อว่ายานี้ช่วยลดการดื้อต่ออินซูลิน มีการศึกษาโดยให้ยา UDCA ขนาด 12-15 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน ระยะเวลา 1.5-12 เดือน ไม่พบความแตกต่างทางพยาธิสภาพของตับเมื่อเทียบกับยาหลอก ยกเว้นกลุ่มที่ได้วิตามินอีร่วมด้วย35 อีกการศึกษาใช้ UDCA 28-35 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน ในผู้ป่วย 126 คน พบว่า ลดค่าการทำงานของตับลงร้อยละ 28.3 แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก36 นอกจากนี้ ยังมีการสังเคราะห์ยา Obeticholic acid (OCA; INT-747, 6 α-ethyl-chenodeoxycholic acid) ซึ่งมาจากกรดน้ำดีของคนชนิด chenodeoxycholic acid มีการศึกษาในระยะที่ 2 โดยใช้ยา 25 หรือ 50 มิลลิกรัมต่อวัน นาน 6 สัปดาห์ ในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ พบว่า ช่วยเรื่องภาวะดื้อต่ออินซูลินให้ดีขึ้นร้อยละ 25 และลดการทำงานของตับ และผู้ป่วยสามารถทนต่อยาได้ดี37 สำหรับยาตัวนี้คงต้องติดตามข้อมูลต่อไป

               7. ยากลุ่ม Anti-Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) agents (Pentoxifylline) เป็นยา non-specific phosphodesterase inhibitor มีฤทธิ์ลดการอักเสบโดยการลดระดับ TNF-α มีการศึกษาเล็ก ๆ ที่รวมผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ 75 คน พบว่า ช่วยลดค่าการทำงานของตับลง แต่พยาธิสภาพของตับไม่เปลี่ยน เมื่อตามไป 3-12 เดือน มีอีกการศึกษาให้ยา Pentoxifylline ในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกฮอล์ 55 คน และตรวจชิ้นเนื้อตับหลังให้ยาที่ 1 ปี พบว่า ค่า NAFLD Activity Score (NAS) ลดลงเฉลี่ย 1.6 ในกลุ่มที่ได้ยา เปรียบเทียบกับลด 0.1 ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก (p<0.001) และยังทำให้ส่วนที่มีการอักเสบของเนื้อตับ เช่น steatosis, lobular inflammation ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ เว้น hepatocellular ballooning ไม่แตกต่าง และทำให้ส่วนของพังผืดดีขึ้นร้อยละ 35 ในกลุ่มยา Pentoxifylline เทียบกับร้อยละ 15 ในกลุ่มยาหลอก38

                   คำแนะนำการดูแลผู้ป่วยโรคไขมันคั่งในตับที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ ในการใช้ยาโดยสมาคมแพทย์โรคตับในสหรัฐอเมริกา พ.ศ.25532 1. ยา Metformin ไม่ได้แนะนำให้ใช้เพื่อการรักษาในโรคไขมันคั่งในตับที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ จากหลักฐานการศึกษาไม่มีผลในการเปลี่ยนแปลงพยาธิสภาพตับ 2. ยา Pioglitazone สามารถใช้ในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ ที่ได้รับวินิจฉัยด้วยการนำชิ้นเนื้อตับไปตรวจ และการศึกษาที่เกี่ยวข้องส่วนใหญ่ผู้ป่วยจะไม่เป็นโรคเบาหวาน ความปลอดภัยคงต้องติดตามในระยะยาว 3. ยากลุ่ม Antioxidantเช่น วิตามินอี ขนาด 800 ยูนิตต่อวัน ทำให้พยาธิสภาพเนื้อตับดีขึ้น แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรกได้ สำหรับผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ แต่ไม่ได้แนะนำในผู้ป่วยที่มีภาวะเบาหวานร่วมด้วย ผู้ป่วย NASH ที่ไม่ได้เจาะชิ้นเนื้อตับมาตรวจ ผู้ป่วยตับแข็งจาก NASH หรือ สาเหตุอื่น ๆ 4. ยา UDCA ไม่แนะนำให้ใช้รักษาผู้ป่วย 5. Omega-3 ไม่แนะนำให้ใช้รักษาผู้ป่วย แต่ใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตรกรีเซอไรด์สูง ทั้งที่กล่าว 5 ข้อนี้ เป็นคำแนะนำระดับ 1 ที่มีประจักษ์หลักฐานว่าเกิดประโยชน์และคุ้มค่าต่อผู้ป่วย

                   โดยสรุป โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์นั้นเป็นโรคที่มีความสำคัญทำให้เกิดตับอักเสบ และเกิดภาวะแทรกซ้อนของตับแข็งและมะเร็งตับได้ นอกจากนี้ โรคตับคั่งไขมันที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์นั้นมีแนวโน้มที่มีความชุกที่เพิ่มมากขึ้นทั้งในประเทศไทย ทวีปเอเชีย รวมทั้งทวีปยุโรป และอเมริกา ซึ่งส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักไม่ค่อยมีอาการแสดงที่เด่นชัด มักพบเนื่องจากตรวจเลือดพบความผิดปกติค่าเอนไซม์ของตับ การวินิจฉัยที่เป็นมาตรฐานโดยการตัดชิ้นเนื้อตับมาตรวจว่ามีปริมาณไขมันในเนื้อตับมากกว่าร้อยละ 5 และตรวจแยกสาเหตุอื่น ๆ ออก ส่วนการรักษาที่มีประสิทธิภาพที่ใช้รักษาตามคำแนะนำของสมาคมแพทย์โรคตับสหรัฐอเมริกา คือ การที่ผู้ป่วยลดน้ำหนักได้ร้อยละ 5 ขึ้นไป ด้วยการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม และการออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ การใช้ยาที่มีหลักฐานสนับสนุนมากพอ ได้แก่ ยากลุ่ม Antioxidant และยากลุ่ม Thiazolidinediones ที่ช่วยลดการอักเสบของตับแต่ไม่ลดพังผืดของตับ นอกจากนี้ ในอนาคตมีการศึกษาทั้งในด้านพยาธิกำเนิดและการนำยาหลายชนิดมาใช้เพื่อลดการอักเสบและลดพังผืดของตับ

                                                     

บรรณานุกรม

1. Ludwig J VT, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis; Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 434-438.

2.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the study of Liver Disease, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology Jun 2012; 142(7): 1562-1609.

3. Savovic J, Weeks L, Sterne JA, et al. Evaluation of the Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials: focus groups, online survey, proposed recommendations and their implementation. Syst Rev. 2014; 3:37.

4. Bambha K, Belt P, Abraham M, et al. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver diease. Hepatology 2012; 55: 769-780.

5. Teli MR, James OF, Burt AD, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow–up study. Hepatology 1995; 22: 1714-1719.

6. Howland J, Almeida A, Rohsenow D, et al. How safe are federal regulations on occupational alcohol use? J Public Health Policy. 2006; 27: 389-404.

7. Chitturi S, Farrell GC, Hashimoto E, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: definitions and overview of proposed guidelines. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 778-787.

8. Roulot D, Czernichow S, Le Clesiau H, et al. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008; 48: 606-613.

9. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45: 846-854.

10. Feldstein AE, Wieckowska A, Lopez AR, et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology 2009; 50: 1072-1078.

11. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008; 57: 1441-1447.

12. Wong VW, Wong GL, Tsang SW, et al. Metabolic and histological features of non-alcoholic fatty liver disease patients with different serum alanine aminotransferase levels. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 387-396.

13. Torres DM, William CD, Harrison SA.  Features, diagnosis, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease.  Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 837-858.

14. Savovic J, Weeks L, Sterne JA, et al. Evaluation of the Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials: focus groups, online survey, proposed recommendations and their implementation. Syst Rev 2014; 3: 37.

15. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and  pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107-1115.

16. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled fatty liver improvement with rosiglitazone therapy (FLIRT) trial. Gastroenterology 2008; 135: 100-110.

17. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. placebo-controlled trail of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2297-2307.

18. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008; 135: 1176-1184.

19. Idilman R, Mizrak D, Corapcioglu D, et al. Clinical trial: insulin-sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28: 200-208.

20. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al.  A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082-1090.

21. Torres DM, Jones FJ, Shaw JC, et al. Rosiglitazone versus rosiglitazone and metformin versus rosiglitazone and losartan in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in humans: a 12-month randomized, prospective, open-label trail. Hepatology 2011; 54: 1631-1639.

22.Zhu FS, Liu S, Chen XM, et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids from seal oils on nonalcoholic fatty liver disease associated with hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2008; 14: 6395-6400.

23. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Plioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675-85.

24. Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37-46.

25. Butorova et al. Potential for the use of Legalon in NAFLD. Experimental and Clin Gastroenterology 2010; 3: 85-91.

26. Ferenci et al. Randomized controlled trail of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J of Hepatology 1989; 9: 105-113.

27. Spadaro L, Magliocco O, Spampinato D, et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2008; 40: 194-199.

28. Sanyal AJ, Abdelmalek MF, Suzuki A, et al. No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in phase 2 trial. Gastroenterology 2014; 147: 377-384.

29.Nelson A, Torres DM, Morgan AE, et al. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trail. J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 990-4.

30. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary heart disease evaluation (GREACE) study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-22.

31. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulou M, et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipedemic patients. Atheros-clerosis. 2006; 184:233-4.

32. Nakahara T, Hyogo H, Kimura Y, et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: An open-label, pilot study. Hepatol Res. 2012; 42: 1065-72 .

33. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart study. Hepatology 2006; 44: 466-71.

34. Chatrath H, Vuppalanchi R, Chalasani N. Dyslipedemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Semi Liver Dis 2012; 32: 22-9 .

35. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, et al. Randomized placebo-controlled trail of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1537-43.

36. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trail of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011; 54: 1011-19.

37. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2013; 145: 574-582.

38. Zein CO, Yerian LM, Gogate P, et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trail. Hepatology 2011; 54: 1610-1619.