บทบาทของยากลุ่ม SGLT2 inhibitors ในผู้ป่วย HF ที่มี chronic kidney disease ร่วมด้วย

---

มีหลักฐานหนักแน่นมากขึ้นเกี่ยวกับประโยชน์ที่ชัดเจนของยากลุ่ม sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors หรือ SGLT2 inhibitors ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (chronic heart failure) ที่มีโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease) ร่วมด้วย

                  ผลวิเคราะห์ชิ้นใหม่ล่าสุด (Efficacy of Empagliflozin in Patients With Heart FailureAcross Kidney Risk Categories) จาก 2 การศึกษาทางคลินิกที่สำคัญของ empagliflozin ซึ่งเป็นยาตัวหนึ่งในกลุ่ม SGLT2 inhibitors แสดงให้เห็นว่า empagliflozin มีประโยชน์อย่างชัดเจนในการลดความเสี่ยงของ cardiovascular (CV) death และ heart failure hospitalization ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (chronic heart failure) และมีโรคไตเรื้อรังร่วมด้วย ไม่ว่าจะอยู่ในระยะใดของโรคไตเรื้อรังก็ตามที
                  ผลวิเคราะห์ดังกล่าวดำเนินการโดย นายแพทย์ Javed Butler (Baylor Scott and White Research Institute, University of Mississippi School of Medicine, USA) และคณะ ที่ตีพิมพ์ใน Journal of the American College of Cardiology (JACC) ฉบับวันที่ 16 พฤษภาคม 2023 โดย 2 การศึกษาทางคลินิกที่สำคัญของ empagliflozin ที่ นายแพทย์ Javed Butler และคณะ นำข้อมูลที่เป็น individual patient data มาวิเคราะห์ (post hoc analysis) ประกอบด้วย EMPEROR-Reduced และ EMPEROR-Preserved trails ซึ่งเป็นการศึกษาแบบ international, multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study [mean age, 70 years; 63% men EMPEROR-Preserved ทำในช่วงเดือนมีนาคม 2017 ถึงเดือนเมษายน 2021 ขณะที่ EMPEROR-Reduced ทำในช่วงเดือนเมษายน 2017 ถึงเดือนพฤษภาคม 2020] ในผู้ป่วย chronic HF จำนวนรวมกันประมาณ 9,700 คน
                  นายแพทย์ Javed Butler และคณะ นำเอาข้อมูลที่เป็น individual patient data จาก EMPEROR-Reduced และ EMPEROR-Preserved trails มารวมกันแล้ววิเคราะห์ โดยจำแนกผู้ป่วย chronic HF ตาม categories [คำนวณจาก baseline eGFR (reduced estimated glomerular filtration rate) และ UACR (urine albumin-to-creatine ratio)] ของ Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) ได้แก่ กลุ่ม low risk (eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 และ UACR 300 mg/g, eGFR 45 to 300 mg/g, eGFROutcomes ของการศึกษานี้ที่คณะผู้ศึกษาวิจัยมุ่งประเมิน ประกอบด้วย principal HF outcomes ได้แก่ time to cardiovascular death or HF hospitalization, total HF hospitalizations, time to first HF hospitalization, cardiovascular death, and healthstatus (ประเมินด้วยการใช้ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) clinical summary score (CSS) ขณะที่ principal renal effects ของ empagliflozin ประเมินจาก rate of decline in eGFRและ composite of major adverse renal outcomes ส่วน safety outcomes ที่ประเมิน ประกอบด้วย any adverse events,serious adverse events, any adverse events leading to discontinuation of trial drug, acute renal failure,volume depletion, urinary tract infection, bone fracture,confirmed hypoglycemia และ genital infection

                  ผลการศึกษาในแง่ effect ของ empagliflozin ต่อ cardiovascular outcomes ในผู้ป่วย chronic HF ที่จัดอยู่ใน categories ต่าง ๆ ของ KDIGO พบว่า empagliflozin สามารถลดความเสี่ยงของ CV death และ HF hospitalization ลงได้ใกล้เคียงกันในทุก KDIGO risk categories กล่าวคือ hazard ratio (HR) 0.81; 95% CI: 0.66-1.01สำหรับกลุ่ม low risk, HR 0.63;95% CI: 0.52-0.76 สำหรับกลุ่ม moderate risk, HR 0.82; 95% CI:0.68-0.98 สำหรับกลุ่ม high risk และ HR 0.84; 95% CI: 0.71-1.01สำหรับกลุ่ม very high risk (P trend =0.30) ขณะเดียวกันพบว่า KDIGO risk categories ไม่ได้มีผลลดทอน benefits ของ empagliflozin ต่อ total HF hospitalizations (P trend = 0.82) หรือต่อ time to first HF hospitalization (P trend =0.19) ส่วนผลการศึกษาในแง่ renal effect ของ empagliflozin พบว่า empagliflozin สามารถลด rate of decline in eGFR ไม่ว่าจะประมาณการด้วย chronic slope, total slope หรือ unconfounded slope ก็ตามที
                   สำหรับผลการศึกษาของกลุ่มผู้ป่วย chronic HF ใน categories ต่าง ๆ ของ KDIGO ที่ได้รับ placebo พบว่า ผู้ป่วยใน higher KDIGO riskcategories ยิ่งมีความเสี่ยงสูงของ CV death หรือ HF hospitalization กล่าวคือ HR 6.78 per 100 patient-years at risk สำหรับกลุ่ม low risk, HR 11.30 per 100 patient-years at risk สำหรับกลุ่ม moderate risk, HR 15.15 per 100 patient-years at risk สำหรับกลุ่ม high risk และ HR 20.70 per 100 patient-years at risk สำหรับกลุ่ม very high risk (P trend < 0.001)
                  ผลวิเคราะห์ชิ้นใหม่ล่าสุดดังกล่าวของ empagliflozin ในผู้ป่วย chronic HF ที่มีโรคไตเรื้อรังร่วมด้วย สอดคล้องกับผลลัพธ์ของการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ที่มีชื่อว่า EMPA-KIDNEY trial ซึ่งดำเนินการโดย EMPA-KIDNEY Collaborative Group และรายงานไว้ใน New England Journal of Medicine (NEJM) ฉบับวันที่ 12 มกราคม 2023 โดย EMPA-KIDNEY มีเป้าประสงค์หลักเพื่อประเมิน effects ของ empagliflozin treatment ใน broad range of patients with chronic kidney disease ที่มีความเสี่ยงของ disease progression ด้วยการ enroll ผู้ป่วย patients with chronic kidney disease จำนวนทั้งสิ้น 6,609 คน ที่มี estimated glomerular filtration rate (eGFR) อย่างน้อย 20 per minute per 1.73 m2of body-surface area แต่ไม่เกิน 45 mL per minute per 1.73 m2of body-surface area หรือมี eGFR อย่างน้อย 45 mL per minute per 1.73 m2of body-surface area แต่ไม่เกิน 90 mL per minute per 1.73 m2 และมีค่า urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) ตั้งแต่ 200 mg/g ขึ้นไป เข้ามาทำการศึกษาด้วยการสุ่มออกเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้รับ empagliflozin (10 mg เพียงวันละครั้ง ทุกวัน) ส่วนอีกกลุ่มหนึ่งได้รับ matching placebo โดยมี primary outcome อยู่ที่ composite of progression of kidney disease (end-stage kidney disease, a sustained decrease in eGFR to ผลการศึกษาจากการติดตามผู้ป่วยเป็นเวลา 2 ปี พบว่า มี progression of kidney disease หรือ death from cardiovascular causes เกิดขึ้นในผู้ป่วย 432 คน (13.1%) จากผู้ป่วยจำนวน 3,304 คน ในกลุ่มที่ถูกสุ่มให้ได้รับ empagliflozin และเกิดขึ้นในผู้ป่วย 558 คน (16.9%) จากผู้ป่วยจำนวน 3,305 คน ในกลุ่มที่ถูกสุ่มให้ได้รับ matching placebo (hazard ratio, 0.72; 95% confidence interval [CI], 0.64 to 0.82; P<0.001) ซึ่งเท่ากับว่า empagliflozin สามารถชะลอ progression of kidney disease หรือป้องกัน death from cardiovascular causes ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ matching placebo ใน broad range ofpatients with chronic kidney disease ที่มีความเสี่ยงของ disease progression

 

                  ขณะเดียวกันพบว่า กลุ่มผู้ป่วยที่ถูกสุ่มให้ได้รับ empagliflozin มี rate of hospitalization from any cause ที่ค่อนข้างต่ำกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ถูกสุ่มให้ได้รับ matching placebo (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.78 to 0.95; P = 0.003) แม้จะไม่ได้มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติก็ตามที (มี composite outcome of hospitalization for heart failure or death from cardiovascular causes สำหรับกลุ่มที่ได้รับ empagliflozin อยู่ที่ 4.0% และ 4.6% ในกลุ่มที่ได้รับ matching placebo หรือมี death from any cause สำหรับกลุ่มที่ได้รับ empagliflozin อยู่ที่ 4.5% และ 5.1% สำหรับกลุ่มที่ได้รับ matching placebo) ส่วนผลการศึกษาในแง่ของ safety พบว่า ทั้ง 2 กลุ่ม มี rate of serious adverse events ไม่แตกต่างกัน
                  EMPA-KIDNEY trial มีข้อสรุปว่า empagliflozin สามารถลดความเสี่ยงของ composite outcome of kidney disease progression หรือ cardiovascular death ใน wide range of patientswith chronic kidney disease ที่มีความเสี่ยงของ CKD progression
                 นอกจากนี้ ยังมีผลการศึกษาที่น่าสนใจจาก collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials เกี่ยวกับผลของยากลุ่ม SGLT2 inhibitors ต่อ kidney outcomes ในผู้ป่วย chronic kidney disease (CKD) ซึ่งดำเนินการโดยคณะผู้ศึกษาวิจัยของ Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group (Medical Sciences Division, Oxford University, United Kingdom) และ SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium และรายงานไว้ใน Lancet ฉบับวันที่ 19 พฤศจิกายน ปี 2022 โดยคณะผู้ศึกษาวิจัยได้รวบรวมการศึกษาแบบ randomized controlled trial (RCT) จำนวน 13 trials ที่เป็นการศึกษาการใช้ยากลุ่ม SGLT2 inhibitors ได้แก่ empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin และ sotagliflozinในผู้ป่วยจำนวนรวมกันทั้งสิ้น 90,409 คน แล้วนำมาวิเคราะห์ ซึ่งผู้ป่วยส่วนใหญ่ประมาณ 83% ใน 13 RCTs เป็นผู้ป่วยเบาหวาน (มากกว่า 99% เป็นผู้ป่วยเบาหวาน ชนิดที่ 2) ขณะที่อีกประมาณ 17% ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน ผลการศึกษาหลัก ๆ พบว่า SGLT2 inhibitor ตัวหนึ่งสามารถลด risk of kidney disease progression ลงได้ถึง 37% (relative risk [RR] 0.63, 95% CI 0.58–0.69) โดยมี RR ไม่แตกต่างกันทั้งในผู้ที่เป็นโรคเบาหวานและในผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน ส่วนใน 4 RCTs ที่เป็น chronic kidney disease trials ในผู้ป่วย diabetic kidney disease พบว่า ยาในกลุ่ม SGLT2 inhibitors จำนวนหนึ่ง สามารถลด risk of kidney disease progression ลงได้ถึง 40% (0.60, 0.53–0.69)
                  ขณะเดียวกันพบว่า ยาในกลุ่ม SGLT2 inhibitors จำนวนหนึ่งสามารถลด risk ofacute kidney injury ลงได้ถึง 23% (0.77, 0.70–0.84) และลด risk of cardiovascular death หรือHF hospitalization ลงได้ถึง 23% ด้วยเช่นกัน (0.77, 0.74–0.81) โดยมี similar effects ทั้งในผู้ที่เป็นโรคเบาหวานและในผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน