ยาแอนติบอดีออกฤทธิ์ยาวแบบผสม (ส่วนผสมระหว่างแอนติบอดีสองชนิด ได้แก่ tixagevimab และ cilgavimab เดิมรู้จักกันในชื่อ AZD7442) หรือ LAAB ของแอสตร้าเซนเนก้า ได้รับการขึ้นทะเบียนตำรับยาในสหภาพยุโรปเพื่อใช้สำหรับการรักษาโควิด-19 ในผู้ใหญ่และวัยรุ่น (ที่มีอายุตั้งแต่ 12 ปีขึ้นไป และมีน้ำหนักตัวอย่างน้อย 40 กิโลกรัม) โดยเป็นผู้ป่วยที่ไม่ต้องรับการรักษาด้วยออกซิเจน และมีปัจจัยเสี่ยงต่ออาการเจ็บป่วยรุนแรงจากโควิด-19   

คณะกรรมาธิการยุโรปได้อนุมัติใช้ยา LAAB โดยพิจารณาจากข้อมูลผลการทดลองแท็คเคิล (TACKLE) การศึกษาระยะที่ 3 สำหรับการรักษาโควิด-19 ในกลุ่มผู้ป่วยนอก ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายา LAAB สำหรับฉีดเข้ากล้ามเนื้อ 1 ยูนิต (IM) สามารถป้องกันการเกิดโรคแบบรุนแรง หรือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุได้อย่างมีนัยยะสำคัญทั้งทางคลินิกและทางสถิติ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (Placebo) โดยการรักษาด้วยยา LAAB ในระยะเริ่มต้นของโรคนั้น สามารถนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดียิ่งขึ้น การทดลองแท็คเคิลดำเนินการศึกษาผู้ร่วมโครงการ ซึ่งเป็นผู้ป่วยโควิด-19 แบบผู้ป่วยนอก มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลางในระยะเวลาไม่เกิน 7 วัน และ 90% ของผู้เข้าร่วมโครงการมีโรคประจำตัวและภาวะต่างๆ ที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อรุนแรงจากโควิด-19 หรือเป็นผู้สูงอายุ โดยจากการทดลองแท็คเคิลพบว่าผลข้างเคียงของยา LAAB เป็นที่ยอมรับได้ดี¹

 

นายแพทย์มิเชล โกลด์แมน ศาสตราจารย์ประจำสถาบันนวัตกรรมด้านสหวิทยาการทางการแพทย์ จากมหาวิทยาลัยอิสระแห่งบรัสเซลล์ ประเทศเบลเยียม และอดีตผู้อำนวยการบริหารโครงการด้านการวิจัยเภสัชกรรมของสหภาพยุโรป (Innovative Healthcare Initiative) กล่าวว่า “ประชากรจำนวนมาก ซึ่งรวมทั้ง ผู้ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ผู้สูงอายุ และผู้ป่วยที่มีโรคประจําตัว ยังคงมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรครุนแรง การเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลและนำไปสู่การเสียชีวิต หากติดเชื้อไวรัสก่อโรคโควิด-19 ดังนั้น ยา LAAB ซึ่งเป็นยาแอนติบอดีที่ใช้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ จึงเป็นทางเลือกใหม่ที่มีความจำเป็นอย่างยิ่งในการรักษาโควิด-19 สำหรับผู้ป่วยกลุ่มเปราะบาง”

อิสครา เรอิค รองประธานบริหาร ฝ่ายวัคซีนและภูมิคุ้มกันบำบัดจากแอสตร้าเซนเนก้า กล่าวเสริมว่า “สถานการณ์การแพร่ระบาดของโควิด-19 ยังคงเป็นปัญหาสุขภาพอย่างต่อเนื่องสำหรับชาวยุโรปหลายล้านคนทั่วโลก โดยเฉพาะในผู้ที่ไม่สามารถตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อวัคซีนป้องกันโควิด-19 ได้เพียงพอ การอนุมัติครั้งนี้ ทำให้ LAAB กลายเป็นยาแอนติบอดีออกฤทธิ์ยาวแบบผสมเพียงชนิดเดียวที่ผ่านการขึ้นทะเบียนเพื่อวัตถุประสงค์ทั้งในการป้องกันและการรักษาโควิด-19 ในสหภาพยุโรป ช่วยให้เราสามารถปกป้องประชากรจากโรคระบาดนี้ได้มากขึ้น”   

ปริมาณการใช้ยา LAAB ที่แนะนําสําหรับการรักษาโควิด-19 ในยุโรป คือ tixagevimab และ cilgavimab อย่างละ 300 มก. โดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อสองจุดต่อเนื่องกัน

ผลการศึกษาในห้องทดลองพบว่า ยา LAAB สามารถลบล้างฤทธิ์ไวรัสโคโรนาสายพันธุ์โอมิครอน สายพันธุ์ย่อยใหม่ BA.5 ซึ่งเป็นเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 สายพันธุ์หลักที่กำลังแพร่ระบาดในยุโรปในปัจจุบัน²  หลักฐานการใช้จริงจากทั่วโลกแสดงให้เห็นว่า อัตราการติดเชื้อโควิด-19 แบบมีอาการ และ/หรือ การเข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล หรือ การเสียชีวิต ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องหลังได้รับยา LAAB นั้นมีจำนวนลดลงอย่างมีนัยยะสำคัญ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (control arms) ซึ่งผลการศึกษาดังกล่าวยังรวมถึงหลักฐานการใช้จริงจากทั่วโลกในช่วงการแพร่ระบาดของไวรัสโคโรนาสายพันธุ์โอมิครอน        สายพันธุ์ย่อย BA.5, BA.4, BA.2, BA.1 และ BA.1.1^3-6

 

LAAB ได้รับการขึ้นทะเบียนตำรับยาในสหภาพยุโรป เพื่อใช้สำหรับการป้องกันโรคก่อนการสัมผัสเชื้อ
โควิด-19 ในประชากรผู้ใหญ่และวัยรุ่นเมื่อต้นปีที่ผ่านมา และมีการส่งมอบให้กับหลายประเทศในยุโรปเพื่อใช้งานแล้ว

 

 

แท็คเคิล

การทดลองแท็คเคิล (TACKLE) เป็นการทดลองในระยะที่ 3 แบบสุ่ม ปกปิดข้อมูลทั้งสองทาง และศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก ภายในศูนย์ทดลองหลายแห่ง เพื่อให้ทราบถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการใช้ยา LAAB 1 ยูนิต ขนาด 600 มิลลิกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (cilgavimab และ tixagevimab อย่างละ 300 มิลลิกรัม) เปรียบเทียบกับการใช้ยาหลอกในการรักษากลุ่มผู้ป่วยนอกจากโควิด-19 ที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง ซึ่งการทดลองดังกล่าวได้ถูกดำเนินการในศูนย์การทดลอง 95 แห่ง ทั้งในประเทศสหรัฐอเมริกา, กลุ่มประเทศลาตินอเมริกา, ทวีปยุโรป และประเทศญี่ปุ่น มีผู้เข้าร่วมโครงการเป็นจำนวน 903 คน โดยสุ่มผู้ที่ได้รับยา LAAB หรือ ได้รับน้ำเกลือเป็นยาหลอก ในอัตราส่วน 1:1 โดยมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับยา LAAB เป็นจำนวน 452 คน และมีกลุ่มตัวอย่างที่ได้น้ำเกลือเป็นยาหลอกจำนวน 451 คน ซึ่งเป็นการฉีดเข้ากล้ามเนื้อสองจุดต่อเนื่องกัน

ผู้เข้าร่วมโครงการเป็นผู้ป่วยโควิด-19 ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง และแสดงอาการในระยะเวลาไม่เกิน 7 วัน ซึ่งผู้เข้าร่วมโครงการต้องได้รับเอกสารยืนยันการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ด้วยวิธีทดสอบเชื้อทางโมเลกุล (การตรวจแอนติเจน หรือ กรดนิวคลีอิก) จากการเก็บตัวอย่างทางระบบทางเดินหายใจ (เช่น ทางช่องปาก ช่องจมูก หรือ น้ำมูก หรือ น้ำลาย) ซึ่งเป็นการเก็บตัวอย่างเชื้อมาไม่เกิน 3 วันก่อนวันที่เข้าร่วมโครงการ ผู้เข้าร่วมจะต้องไม่ใช่ผู้ที่เคยได้รับวัคซีนป้องกันโควิด-19 มาก่อน ณ วันที่คัดกรอง

ผลลัพธ์หลัก (primary endpoint) ของการทดลองแท็คเคิล ซึ่งได้รับการตีพิมพ์ใน The Lancet Respiratory Medicine พบว่า ยา LAAB สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดโรคแบบรุนแรง หรือการเสียชีวิต (จากทุกสาเหตุ) ได้ถึง 50% (95% ช่วงความเชื่อมั่น [CI] 15, 71; p=0.010) หลังจากได้รับยาไปแล้ว 29 วัน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (Placebo) ในผู้ป่วยนอกที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง และมีอาการในระยะเวลาไม่เกิน 7 วัน และผลจากการวิเคราะห์แบบ Pre-specified ในผู้ป่วยโควิด-19 ที่แสดงอาการและได้รับยาภายในช่วง 3 วันแรก พบว่า ยา LAAB สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดโรครุนแรง หรือเสียชีวิต (จากทุกสาเหตุ) ได้ถึง 88% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (Placebo) (95% ช่วงความเชื่อมั่น [CI] 9, 98) และยังลดความเสี่ยงถึง 67% (95% ช่วงความเชื่อมั่น [CI] 31, 84) ในกลุ่มที่ได้รับยา LAAB ภายใน 5 วันหลังแสดงอาการ¹   

จากการทดลองแท็คเคิลพบว่า LAAB มีผลข้างเคียงที่ยอมรับได้ดี โดยพบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AEs) ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (161/451 คน หรือ 36%) มากกว่ายา LAAB (132/452 คน หรือ 29%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบได้คือภาวะปอดอักเสบในผู้ป่วยโควิด-19  ซึ่งเกิดขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 49 คน (11%) และในกลุ่มที่ได้รับ LAAB 26 คน (6%) สำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับรุนแรงนั้นเกิดขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 54 คน (12%) และในกลุ่มที่ได้รับ LAAB 33 คน (7%) โดยมีรายงานผู้เสียชีวิต 6 รายในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก และ 3 รายในกลุ่มที่ได้รับยา LAAB ¹

 

LAAB ของแอสตร้าเซนเนก้า

LAAB ของแอสตร้าเซนเนก้า เดิมรู้จักกันในชื่อ AZD7442 คือ แอนติบอดีออกฤทธิ์ยาวแบบผสม ที่มีส่วนผสมระหว่างแอนติบอดีสองชนิด ได้แก่ tixagevimab (AZD8895) และ cilgavimab (AZD1061) ซึ่งมาจากบีเซลล์ที่ได้รับการบริจาคโดยผู้ที่เคยป่วยจากเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ซึ่งถูกค้นพบโดยศูนย์การแพทย์ของมหาวิทยาลัยแวนเดอร์บิวท์ และได้อนุญาตให้แอสตร้าเซนเนก้านำมาพัฒนาต่อเมื่อเดือนมิถุนายน ปี 2563 โมโนโคลนอลแอนติบอดีของมนุษย์ 2 ตัวนี้จะมีความจำเพาะที่ต่างกัน เพื่อจับกับโปรตีนหนามของเชื้อไวรัสโควิด-19 หรือ SARS-CoV-27 ในคนละจุด⁷ และถูกพัฒนาต่อโดยแอสตร้าเซนเนก้าในการขยายระยะเวลาครึ่งชีวิต (half-life) เพื่อเพิ่มความยืนยาวของแอนติบอดี้ และลดปฏิกิริยาการจับของ Fc effector และภูมิคุ้มกัน Complement ชนิด C1q ลง⁸

 

โดยการขยาย half-life นั้น สามารถเพิ่มความยืนยาวของแอนติบอดี้ได้มากกว่าสามเท่าเมื่อเทียบกับแอนติบอดี้ทั่วไป^9-11 จากข้อมูลของการทดลองพรูฟเวนท์ (PROVENT) ในระยะที่ 3 แสดงให้เห็นว่าระดับของแอนติบอดีที่สามารถยับยั้งการเพิ่มจํานวนของไวรัส (neutralizing antibody) คงอยู่ได้เป็นระยะเวลาไม่ต่ำกว่า 6 เดือน¹² และการปรับลดปฏิกิริยาการจับของ Fc effector นั้นสามารถลดความเสี่ยงต่อภาวะ antibody-dependent enhancement (ADE) ซึ่งเป็นปรากฎการณ์ที่แอนติบอดี้ของเชื้อไวรัสเข้าไปกระตุ้นแทนที่จะยับยั้งการติดเชื้อ¹³

ยา LAAB ได้รับการขึ้นทะเบียนตำรับยาเพื่อนำมาใช้ในการป้องกันก่อนการสัมผัสเชื้อไวรัสก่อโรคโควิด-19 ในประเทศสหรัฐอเมริกา (ภาวะฉุกเฉิน), สหภาพยุโรป, ญี่ปุ่น และในอีกหลายประเทศ โดยยา LAAB ได้รับการอนุมัติให้นำมาใช้สำหรับการรักษาผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงต่ออาการเจ็บป่วยรุนแรงจากการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ในประเทศญี่ปุ่น ทั้งนี้ บริษัทกำลังดำเนินการยื่นทะเบียนยา LAAB ไปยังหลายประเทศทั่วโลก เพื่อการอนุมัติใช้ทั้งในด้านของการป้องกันและการรักษาโควิด-19

 

ยา LAAB ที่กำลังพัฒนาอยู่นี้ ได้รับการสนับสนุนจากรัฐบาลประเทศสหรัฐอเมริกา รวมไปถึงเงินทุนจากหน่วยงานด้านสุขภาพและบริการมนุษย์ของสหรัฐฯ ภายใต้การกำกับดูแลของ Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response และBiomedical Advanced Research and Development Authority ภายใต้ความร่วมมือกับกระทรวงกลาโหม และ Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense ภายใต้สัญญาหมายเลข W911QY-21-9-0001

 

ภายใต้ข้อตกลงกับแวนเดอร์บิวท์ แอสตร้าเซนเนก้าจะจ่ายส่วนแบ่งค่าสิทธิจากยอดขายในอนาคต

 

 

 

 

อ้างอิง

1. Montgomery H, et al. Efficacy and Safety of Intramuscular Administration of AZD7442 (Tixagevimab/Cilgavimab) for Early Outpatient Treatment of COVID-19: The TACKLE Phase 3 Randomised Controlled Trial. Lancet Respir Med. Published online June 7, 2022. doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00180-1


2. US Food and Drug Administration. Fact Sheet for Healthcare Providers: Emergency Use Authorization for Evusheld™(Tixagevimab Co-Packaged with Cilgavimab). Available at: https://www.fda.gov/media/154701/download  [Last accessed: September 2022]


3. Jurdi A, et al. Tixagevimab/Cilgavimab Pre-Exposure Prophylaxis Is Associated with Lower Breakthrough Infection Risk in Vaccinated Solid Organ Transplant Recipients during the Omicron Wave. American Journal of Transplantation. Published online June 21, 2022. doi:10.1111/AJT.17128


4. Kertes J, et al. Association between AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) Administration and SARS-CoV-2 Infection, Hospitalization and Mortality. Clinical Inf

พัชรพรรณ โฮ่ลิ่ม ผู้จัดการฝ่ายกิจการองค์กร อีเมล pucharapan.holim@astrazeneca.comectious Diseases. Published online July 29, 2022. doi:10.1093/CID/CIAC625

1. Young-Xu Y, et al. Tixagevimab/Cilgavimab for Prevention of COVID-19 during the Omicron Surge: Retrospective Analysis of National VA Electronic Data. medRxiv. Published online May 29, 2022:2022.05.28.22275716. doi:10.1101/2022.05.28.22275716


2. AstraZeneca Data on File.


3. Dong J, et al. Genetic and Structural Basis for SARS-CoV-2 Variant Neutralization by a Two-Antibody Cocktail. Nat Microbiol. 2021;6(10):1233-1244


4. Loo YM, et al. AZD7442 Demonstrates Prophylactic and Therapeutic Efficacy in Non-Human Primates and Extended Half-Life in Humans. Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124


5. Robbie GJ, et al. A Novel Investigational Fc-Modified Humanized Monoclonal Antibody, Motavizumab-YTE, Has an Extended Half-Life in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(12):6147-6153


6. Griffin MP, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3)


7. Domachowske JB, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-Life Single-Dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892


8. Levin MJ, et al. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–Cilgavimab) for Prevention of Covid-19.    N Engl J Med. 2022;386(23):2188-2200


9. van Erp, EA et al. Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease. Front Immunol. 2019;10(MAR)