Dexamethasone ลดอัตราการตาย คนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรง

ผลการศึกษาพบว่า dexamethasone ลดการเสียชีวิตลงได้ถึง 1 ใน 3 ของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ และลดการเสียชีวิตลงได้ 1 ใน 5 ของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19

ผลการศึกษาของคณะนักวิจัยในสหราชอาณาจักรพบยาสเตียรอยด์ตัวหนึ่งที่มีใช้กันอยู่แล้วโดยทั่วไป สามารถลดการเสียชีวิตของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงจนถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจลงได้ถึง 1 ใน 3 เมื่อเทียบกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียว นับเป็นยาตัวแรกที่สามารถพิสูจน์ว่าสามารถลดอัตราการเสียชีวิตในคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงได้
          คณะนักวิจัยโครงการศึกษาทางคลินิกที่มีชื่อว่า RECOVERY trial ของ Oxford University ในสหราชอาณาจักร รายงานผลการศึกษาเบื้องต้นพบเมื่อวันที่ 16 มิถุนายน 2563 ว่า dexamethasone ซึ่งเป็นยาในกลุ่มสเตียรอยด์ที่มีข้อบ่งใช้สำหรับบรรเทาการแพ้หรือลดการอักเสบรุนแรง และใช้รักษาโรคบางชนิดที่เกิดจากภูมิคุ้มกันผิดปกติ ที่ต้องวินิจฉัยและสั่งจ่ายโดยแพทย์ สามารถลดการเสียชีวิตของคนไข้ติดเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ 2019 หรือ COVID-19 ที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงจนต้องใส่ท่อช่วยหายใจ (invasive mechanical ventilation) ลงได้ถึง 1 ใน 3
          แถลงการณ์ของคณะนักวิจัยโครงการศึกษาทางคลินิกที่มีชื่อว่า RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) ระบุว่าใน RECOVERY trial คนไข้ติดเชื้อ COVID-19 กลุ่มหนึ่งจำนวน 2,104 รายที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงจนถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจหรือต้องได้รับออกซิเจนเสริม (oxygen supplement)  ได้รับการรักษาด้วย low-dose dexamethasone คือ 6 มิลลิกรัม เพียงวันละครั้งด้วยการรับประทานหรือด้วยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำเป็นเวลา 10 วันร่วมกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองที่เป็น usual careขณะที่อีกกลุ่มหนึ่งเป็นคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 จำนวน 4,321รายที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงและได้รับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองหรือ usual care แต่เพียงลำพัง
          โดยมีเป้าประสงค์หลักหรือ primary endpoint ของการศึกษาอยู่ที่ all-cause mortality ภายใน 28 วันหลังจากการสุ่ม ส่วนเป้าประสงค์รองหรือ secondary endpoints ได้แก่ ระยะเวลาของการฟื้นตัวจนสามารถออกจากโรงพยาบาลได้ (time to discharge from hospital) และสำหรับคนไข้ที่เมื่อเริ่มต้นการศึกษายังไม่ถึงกับต้องใส่ท่อช่วยหายใจ ก็จะได้รับการประเมินว่าต้องใส่ท่อช่วยหายใจในเวลาต่อมาหรือไม่ โดย ณ เวลาที่ทำการสุ่ม คนไข้ 16% มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ ขณะที่ 60% จำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริมเท่านั้น ส่วน 24% ไม่ต้องใส่ท่อช่วยหายใจและไม่ต้องการออกซิเจนเสริม
          ผลการศึกษาพบว่า dexamethasone ลดการเสียชีวิตลงได้ถึง 1 ใน 3 ของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ (rate ratio 0.65 [95% confidence interval 0.48 to 0.88]; p=0.0003) และลดการเสียชีวิตลงได้ 1 ใน 5 ของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่จำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริมแต่ไม่ถึงกับต้องใส่ท่อช่วยหายใจ (0.80 [0.67 to 0.96]; p=0.0021) แต่ dexamethasone ไม่มีประโยชน์ในหมู่คนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่ไม่จำเป็นต้องอาศัย respiratory support (1.22 [0.86 to 1.75]; p=0.14)
          คณะนักวิจัยของ RECOVERY trial ระบุว่าจากผลลัพธ์เบื้องต้นดังกล่าวสามารถประมาณการได้ว่า dexamethasone สามารถป้องกันการเสียชีวิตได้ 1 รายจากคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงจนต้องใส่ท่อช่วยหายใจ 8 ราย และสามารถป้องกันการเสียชีวิตได้ 1 รายจากคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการค่อนข้างรุนแรงและจำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริมแต่ไม่ถึงขั้นใส่ท่อช่วยหายใจประมาณ 25 ราย

          แถลงการณ์ของคณะนักวิจัย RECOVERY trial ระบุว่าในกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่ได้รับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียว มี 28-daymortalityrate สูงถึง 41% สำหรับกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ และ 25% สำหรับกลุ่มคนไข้ที่จำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริมเท่านั้นแต่ไม่ถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ และ 13% สำหรับกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่ไม่จำเป็นต้องได้รับ respiratory support ขณะที่ในหมู่คนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่ได้รับการรักษาด้วย dexamethasone ร่วมกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคอง พบว่าโดยรวมแล้ว dexamethasone สามารถลด 28-daymortalityrate ลงได้ถึง 17% (0.83 [0.74 to 0.92]; p = 0.0007)โดยเฉพาะกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงจนถึงกับต้องใส่ท่อช่วยหายใจ dexamethasone สามารถลด 28-daymortalityrate ลงได้ถึง 35% (rate ratio 0.65 [95% CI 0.51 to 0.82]; p<0.001) เมื่อเทียบกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียว และ dexamethasone สามารถลด 28-daymortalityrate ลงได้ 20% ในกลุ่มคนไข้ที่ต้องการออกซิเจนเสริมเท่านั้นไม่ถึงกับต้องใส่ท่อช่วยหายใจ (rate ratio 0.80 [95% CI 0.70 to 0.92]; p=0.002) เมื่อเทียบกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียว โดยกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่ได้รับประโยชน์มากที่สุดจาก dexamethasone ในการลด 28-daymortalityrate คือกลุ่มคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงจนถึงขั้นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ
          สำหรับผลลัพธ์ในแง่ secondary endpoints พบว่า dexamethasone สามารถลดระยะเวลาการนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลของคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงได้ค่อนข้างดีกว่าการรักษาตามอาการแบบประคับประคอง (เฉลี่ย 12 วันเทียบกับ 13 วัน ตามลำดับ) และกลุ่มคนไข้ที่ได้รับ dexamethasone ร่วมกับการรักษาตามอาการแบบประคับประคอง มีความเป็นไปได้ที่จะฟื้นตัวจนสามารถออกจากโรงพยาบาลภายในเวลา 28 วัน มากกว่าการรักษาตามอาการแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียว (rate ratio 1.11 [95% CI 1.04 to 1.19]; p=0.002)
          ศ.นพ.Peter Horby ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้ออุบัติใหม่ของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัย Oxford และเป็นหนึ่งในหัวหน้าคณะนักวิจัย RECOVERY trial ให้สัมภาษณ์กับสื่อมวลชนว่า dexamethasone เป็นยาตัวแรกที่ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถเพิ่มการมีชีวิตรอดให้กับคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการระบบทางเดินหายใจรุนแรงจำนวนมากได้อย่างชัดเจน ซึ่งเป็นผลการศึกษาที่น่ายินดีเป็นอย่างยิ่ง ดังนั้น dexamethasone ควรจะเป็นมาตรฐานการรักษาใหม่สำหรับคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงถึงขั้นต้องใส่เครื่องช่วยหายใจหรือจำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริม โดย dexamethasone เป็นยาที่มีราคาไม่แพง มีใช้กันอยู่แล้วโดยทั่วไป และสามารถนำมาใช้ช่วยชีวิตคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงจำนวนมากในทั่วโลกได้ทันที
          RECOVERY trial เป็นการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่แบบ randomised controlled trial ที่ดำเนินการโดยคณะนักวิจัยแห่งมหาวิทยาลัย Oxford ในสหราชอาณาจักร ภายใต้การสนับสนุนของสำนักงานบริการสุขภาพแห่งชาติของสหราชอาณาจักร (National Health Service หรือ NHS) โครงการศึกษาทางคลินิกโครงการนี้เริ่มดำเนินการมาตั้งแต่เดือนมีนาคม 2563 ในคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 จำนวนมากกว่า 11,500 รายจากโรงพยาบาลกว่า 175 แห่งทั่วสหราชอาณาจักร RECOVERY trial มุ่งศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาจำนวนหนึ่งที่มีใช้กันอยู่แล้วและน่าจะมีศักยภาพสำหรับใช้ในการรักษาคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 เช่น lopinavir/ritonavir, azithromycin, tocilizumab และรวมถึง low-dose dexamethasone
          อนึ่งก่อนหน้านี้เมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม 2563 คณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration) หรือ FDA ได้ให้การรับรอง remdesivir ภายใต้อำนาจตามมาตรการฉุกเฉิน (Emergency Use Authorization) หรือ EUA สำหรับฉีดเข้าทางหลอดเลือดโดยบุคลากรทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาให้กับผู้ใหญ่และเด็กที่นอนรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากได้รับการวินิจฉัยยืนยันว่าติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 หรือ COVID-19
          พญ. Janet Woodcock ผู้อำนวยการศูนย์วิจัยและประเมินยา (Center for Drug Evaluation and Research) ของ FDA ได้สื่อสารผ่านเครือข่ายสังคมออนไลน์ Twitter ระบุว่าเนื่องจากมีผลลัพธ์เบื้องต้นจากการศึกษาทางคลินิกของสถาบันสุขภาพแห่งชาติของสหรัฐอเมริกา (National Institutes of Health) หรือ NIH บ่งชี้ว่ายาต้านไวรัสremdesivir อาจช่วยคนไข้ป่วยหนักที่ต้องนอนโรงพยาบาลเนื่องจากได้รับการยืนยันว่าติดเชื้อ COVID-19 ดังนั้น FDA จึงอนุญาตให้สามารถกระจายยาต้านไวรัสตัวนี้ไปให้กับคนไข้ในโรงพยาบาลต่างๆ ด้วยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำโดยบุคลากรทางการแพทย์

          ผู้อำนวยการศูนย์วิจัยและประเมินยาของ FDA ย้ำว่า EUA ไม่เหมือนกับการให้การรับรองยาตามขั้นตอนปกติโดยทั่วไปของ FDA โดยบริษัทผู้ผลิตและจำหน่ายตำรับยา remdesivir ต้นฉบับ จะต้องให้ทั้งบุคลากรทางการแพทย์และคนไข้ทราบข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงต่างๆ ของยาต้านไวรัสตัวนี้ก่อนที่บุคลากรทางการแพทย์จะฉีดให้กับคนไข้ผ่านทางหลอดเลือดดำ โดย FDA ยังจำเป็นต้องใช้ข้อมูลที่สมบูรณ์จากการศึกษาทางคลินิกเพื่อที่จะตัดสินใจว่า remdesivir มีประสิทธิภาพและความปลอดภัยหรือไม่ในการรักษาหรือป้องกันโรคติดเชื้อ COVID-19
          การให้การรับรอง remdesivir ภายใต้อำนาจตามมาตรการฉุกเฉินของ FDA มีขึ้นหลังจากคณะกรรมการอิสระติดตามข้อมูลและความปลอดภัย (independent data and safety monitoring board) หรือ DSMB ของการศึกษาทางคลินิกที่เรียกกันว่า Adaptive COVID-19 Treatment Trial หรือ ACTT ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled trial ของการใช้ remdesivir ได้เผยแพร่ผลวิเคราะห์เฉพาะกาล (interim analysis) หรือผลลัพธ์เบื้องต้นของการศึกษานี้ที่แสดงให้เห็นว่าคนไข้ป่วยหนักจากการติดเชื้อ COVID-19 จนต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลที่ได้รับการรักษาด้วย remdesivirมีการฟื้นตัวได้เร็วกว่าถึง 31% ซึ่งมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.001) เมื่อเทียบกับคนไข้ที่ได้รับยาหลอก
          โดยใน ACTT ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 การศึกษาแรกในสหรัฐอเมริกาเพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ remdesivir ในการรักษาคนไข้ติดเชื้อ COVID-19 คนไข้จำนวนทั้งสิ้น 1,063 รายที่มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันการติดเชื้อ COVID-19 ถูกสุ่มแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้รับ remdesivir (ขนาดเริ่มต้นในวันแรก 200 mg ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำและ 100 mg วันละครั้ง ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำเช่นกันในวันถัดๆ ไปอีก 9 วัน) ส่วนอีกกลุ่มหนึ่งได้รับสารละลายคล้าย remdesivir แต่ไม่มีตัวยาออกฤทธิ์ใดๆด้วยขนาดที่เท่ากับremdesivirด้วยวิธีการบริหารยาที่เหมือนกันและเป็นเวลาทั้งสิ้น 10 วันเช่นกัน โดยมีเป้าประสงค์หลักของการศึกษาอยู่ที่ระยะเวลาการฟื้นตัวของคนไข้ คือคนไข้ไม่ต้องพึ่งพาออกซิเจนบำบัดและแข็งแรงพอที่จะออกจากโรงพยาบาลกลับไปใช้ชีวิตได้ตามปกติที่บ้าน
          ผลการศึกษาเบื้องต้นพบว่ากลุ่มคนไข้จำนวน 538 ราย ที่ได้รับ remdesivir มีการฟื้นตัวด้วยระยะเวลาโดยเฉลี่ย 11 วัน (95% confidence interval [CI], 9 to 12) เทียบกับ 15 วัน (95% CI, 13 to 19) ของกลุ่มคนไข้จำนวน 521 ราย ที่ได้รับยาหลอก (rate ratio for recovery, 1.32; 95% CI, 1.12 to 1.55; p<0.001) ขณะเดียวกันพบว่า remdesivir มี survival benefit ค่อนข้างดีกว่ายาหลอก โดยกลุ่มคนไข้ที่ได้รับ remdesivir มีอัตราการเสียชีวิตอยู่ที่ 8.0% เทียบกับ 11.6% ของกลุ่มคนไข้ที่ได้รับยาหลอก (p=0.059)
          สำหรับข้อมูลด้านความปลอดภัยของ remdesivir จาก preliminary results พบว่ามี serious adverse events เกิดขึ้นกับคนไข้ 114 ราย (21.1%) ของกลุ่มคนไข้ที่ได้รับการรักษาด้วย remdesivir และในคนไข้ 141 ราย (27.0%) ของกลุ่มคนไข้ที่ได้รับยาหลอก ซึ่งในจำนวนนี้มีแค่ 4 serious adverse events เท่านั้น (2 events ในแต่ละกลุ่ม) ที่คณะผู้ศึกษาวิจัยตัดสินว่าเป็น serious adverse events ที่สัมพันธ์กับการได้รับการรักษาด้วย remdesivir หรือยาหลอก โดยมี 28 serious respiratory failure adverse events ในกลุ่มคนไข้ที่ได้รับ remdesivir (5.2% ของคนไข้ทั้งหมดที่ได้รับการรักษาด้วย remdesivir) เทียบกับ 42 serious respiratory failure adverse events ในกลุ่มคนไข้ที่ได้รับยาหลอก (8.0% ของคนไข้ทั้งหมดที่ได้รับยาหลอก) ขณะเดียวกันพบว่ามีอุบัติการณ์ของ acute respiratory failure, hypotension, viral pneumonia และ acute kidney injury ค่อนข้างมากกว่าในกลุ่มคนไข้ที่ได้รับยาหลอก แต่ไม่มีการเสียชีวิตของคนไข้รายใดในการศึกษานี้ที่คณะผู้ศึกษาวิจัยตัดสินว่าเป็นการเสียชีวิตที่สัมพันธ์กับการได้รับการรักษาด้วย remdesivir หรือยาหลอก      
          ก่อนหน้านี้ในวันที่ 29 เมษายน 2563 นพ.Anthony Fauci ผู้อำนวยการสถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติของสหรัฐอเมริกา (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) หรือ NIAID ซึ่งเป็นหน่วยงานทางวิชาการหน่วยงานหนึ่งในสถาบันสุขภาพแห่งชาติของสหรัฐอเมริกาและเป็นสถาบันที่ให้การสนับสนุนการศึกษาทางคลินิกของ remdesivir ใน ACTT แถลงข่าวต่อสื่อมวลชนว่าด้วยประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญของ remdesivir ที่พบได้จากผลลัพธ์เบื้องต้นของ ACTT จึงทำให้ยาต้านไวรัสตัวนี้จะเป็นมาตรฐานการรักษาสำหรับคนไข้ติดเชื้อไวรัสCOVID-19
          อนึ่ง remdesivir เป็นยาต้านไวรัสกลุ่มใหม่ที่เรียกว่า direct acting antivirals (DAAs) ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ในการยับยั้งกระบวนการสังเคราะห์ RNA-dependent RNA polymerase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จำเป็นต่อการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสโดย remdesivir กำลังอยู่ในขั้นตอนของการศึกษาทดลองทางคลินิกและยังไม่ได้รับการรับรองในข้อบ่งใช้ใดๆ ทั้งสิ้น อย่างไรก็ตาม ผลจากการศึกษาทดลองในห้องปฏิบัติการและในสัตว์ทดลองพบว่า remdesivirมีผลในการยับยั้งเชื้อไวรัสโคโรนาทั้งสายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง (severe acute respiratory syndrome) หรือโรคซาร์ส, สายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการทางเดินหายใจตะวันออกกลาง (Middle East respiratory syndrome) และสายพันธุ์ใหม่ 2019 หรือ COVID-19 ที่เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงหรือโรคติดเชื้อไวรัส COVID-19