ยาต้านไวรัสชนิดรับประทาน 2 ตัว คือ Molnupiravir ของ บริษัท Merck และ Paxlovid ของ บริษัท Pfizer กำลังเป็นความหวังใหม่ในการต่อสู้กับโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 หรือโรค COVID-19 หลังจากผลการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 แสดงให้เห็นว่า ยาต้านไวรัสชนิดรับประทานทั้ง 2 ตัว สามารถลดความรุนแรงจากการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่เป็นสาเหตุของโรค COVID-19 ได้เป็นอย่างดี
          เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม 2564 บริษัท Merck หรือที่นอกสหรัฐอเมริกาและแคนาดารู้จักกันในชื่อ บริษัท MSD (Merck Sharp & Dohme) รายงานเกี่ยวกับ interim analysis ของการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 ที่มีชื่อว่า MOVe-OUT trial ซึ่งประเมินประสิทธิภาพของ molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) ชนิดรับประทานในรูป capsule เปรียบเทียบกับ matching placebo ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป ที่มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าติดเชื้อ SARS-CoV-2 มีความรุนแรงของโรคอยู่ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง และยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล พบว่า molnupiravir ลดความเสี่ยงของการเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรือเสียชีวิตจากโรค COVID-19 ได้ถึงประมาณ 50% เมื่อเทียบกับ matching placebo
          Merck รายงานว่า MOVe-OUT trial ในส่วนที่เป็น Phase 3, randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-site study ดำเนินการในมากกว่า 170 centers ทั่วโลก ได้แก่ Argentina, Brazil, Canada, Chile, Colombia, Egypt, France, Germany, Guatemala, Israel, Italy, Japan, Mexico, Philippines, Poland, Russia, South Africa, Spain, Sweden, Taiwan, Ukraine, the United Kingdom และสหรัฐอเมริกา โดยตั้งเป้าจะคัดเลือกผู้ป่วยติดเชื้อจำนวนทั้งสิ้น 1,850 ราย เข้าร่วมในการศึกษานี้ และมี inclusion criteria ที่สำคัญ คือ มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าติดเชื้อ SARS-CoV-2 และมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลางมาไม่เกิน 5 วัน ก่อนที่จะถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ นอกจากนี้ ผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ได้รับการคัดเลือกให้เข้าร่วมในการศึกษานี้ จะต้องมีปัจจัยเสี่ยงอย่างน้อย 1 อย่าง ที่สัมพันธ์กับการมี poor disease outcome หรือการมี disease progression ของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ได้แก่ อ้วน มีโรคเบาหวาน โรคหัวใจ หรือมีอายุตั้งแต่ 60 ปีขึ้นไป ส่วน exclusion criteria ที่สำคัญก็คือ ต้องไม่ใช่ผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่กำลังนอนรักษาตัวอยู่ในโรงพยาบาล หรือคาดว่าจำเป็นต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลภายในเวลา 48 ชั่วโมง หลังจากถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้
          ดยผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ได้รับการคัดเลือกให้เข้าร่วมใน phase III MOVe-OUT trial ถูกสุ่มให้ได้รับ molnupiravir ในรูป capsule ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 5 วัน (จำนวนทั้งสิ้น 10 doses) หรือได้รับ matching placebo ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 5 วัน เช่นกัน ติดตามผู้ป่วยเป็นเวลา 29 วัน นับจากผู้ป่วยถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ โดยมีเป้าประสงค์หลักอยู่ที่ร้อยละของผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในแต่ละกลุ่มที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรือเสียชีวิตที่ 29 วัน นับตั้งแต่ถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้
          สำหรับ interim analysis ของ MOVe-OUT trial มาจากการวิเคราะห์ข้อมูลของผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จำนวนทั้งสิ้น 762 ราย ที่ได้รับการคัดเลือกให้เข้าร่วมในการศึกษานี้ก่อนวันที่ 5 สิงหาคม 2564 โดยที่ 29 วัน นับตั้งแต่ผู้ป่วยถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ พบว่า มีผู้ป่วย 28 ราย (7.3%) จากจำนวนทั้งสิ้น 385 ราย ที่ถูกสุ่มให้ได้รับ molnupiravir ในรูป capsule ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล เทียบกับผู้ป่วย 53 ราย (14.1%) จากจำนวนทั้งสิ้น 377 ราย ในกลุ่มที่ได้รับ matching placebo ที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p= .0012) และที่สำคัญเป็นพิเศษก็คือว่า ไม่มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 เสียชีวิตเลยในกลุ่มที่ได้รับ molnupiravir ในรูป capsule ตลอด 29 วัน นับตั้งแต่ผู้ป่วยถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ ขณะที่ในกลุ่มที่ได้รับ matching placebo มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 เสียชีวิตจำนวน 8 ราย
          ส่วนข้อมูลด้านความปลอดภัย พบว่า มีอุบัติการณ์ของ adverse events โดยทั่วไปใกล้เคียงกันระหว่างกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ molnupiravir ในรูป capsule (35%) และกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ matching placebo (40%) ขณะที่มีอุบัติการณ์ของ drug-related adverse events อยู่ที่ 12% สำหรับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ molnupiravir ในรูป capsule เทียบกับ 11% ของกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ matching placebo นอกจากนี้ ยังพบว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ molnupiravir มีผู้ป่วยจำนวนน้อยกว่าที่ต้องหยุดยาเนื่องจาก adverse event คือ แค่ 1.3% เทียบกับ 3.4% ของกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ matching placebo
          ต่อมาเมื่อวันที่ 11 ตุลาคม 2564 บริษัท Merck และ Ridgeback Biotherapeutics ซึ่งร่วมกันพัฒนายา molnupiravir แจ้งว่า Merck และ Ridgeback ได้ยื่นขอการรับรองจากสำนักงานอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration) หรือ FDA เพื่อใช้ยา molnupiravir เป็นการฉุกเฉินในสหรัฐอเมริกาสำหรับรักษาผู้ป่วยติดเชื้อโรค COVID-19 ที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง และมีปัจจัยเสี่ยงที่จะนำไปสู่การมีอาการรุนแรงขึ้นของโรค COVID-19 จนต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล ขณะเดียวกัน Merck และ Ridgeback ระบุว่า หาก molnupiravir ซึ่งมีกลไกการออกฤทธิ์ด้วยการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสในเซลล์ของผู้ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ได้รับการรับรองจาก FDA ยาต้านไวรัสชนิดรับประทานตัวนี้จะถือเป็นยาต้านไวรัสชนิดรับประทานตัวแรกที่ใช้สำหรับรักษาผู้ป่วยโรค COVID-19
          ล่าสุดเมื่อวันที่ 4 พฤศจิกายน 2564 หน่วยงานกำกับดูแลด้านยาและผลิตภัณฑ์เพื่อสุขภาพของสหราชอาณาจักร นั่นก็คือ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ได้ออกแถลงการณ์เกี่ยวกับการให้การรับรอง molnupiravir หรือที่มีชื่อทางการค้าว่า Lagevrio สำหรับใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรค COVID-19 โดยระบุว่า จากการทบทวนข้อมูลด้านประสิทธิภาพ ความปลอดภัยและคุณภาพผลิตภัณฑ์ของยาต้านไวรัสชนิดรับประทานตัวนี้อย่างละเอียดถี่ถ้วนโดย MHRA และคณะกรรมาธิการด้านผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้กับมนุษย์ (Commission on Human Medicines) พบว่า molnupiravir มีประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการลดความเสี่ยงที่จะต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตจากโรค COVID-19 ให้กับผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง แต่มีปัจจัยเสี่ยงที่จะมีผลให้โรค COVID-19 มีความรุนแรงมากขึ้นจนถึงขั้นต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรืออาจเสียชีวิตจากโรค COVID-19 ได้
          ส่วนยาต้านไวรัสชนิดรับประทานอีกตัวหนึ่งที่กำลังเป็นความหวังอย่างยิ่งของทั่วโลกในการต่อสู้กับโรค COVID-19 ก็คือ Paxlovid ของ บริษัท Pfizer โดยเมื่อวันที่ 5 พฤศจิกายน 2564 บริษัท Pfizer ได้รายงานเกี่ยวกับ interim analysis ของการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 2/3 ที่มีชื่อว่า EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients) ซึ่งเป็นการศึกษาที่มุ่งประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาต้านไวรัสชนิดรับประทาน Paxlovid เปรียบเทียบกับ placebo ในผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลแต่มีความเสี่ยงสูงของโรค COVID-19 ที่รุนแรงมากขึ้นจนถึงขั้นต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล โดยพบว่า Paxlovid ที่มี active ingredient คือ PF-07321332 ซึ่งเป็นยาต้านไวรัสตัวใหม่ในกลุ่ม protease inhibitors ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ 3CL protease ที่เชื้อ SARS-CoV-2 จำเป็นต้องอาศัยในการเพิ่มจำนวนไวรัสในเซลล์ของผู้ติดเชื้อ และรับประทานร่วมกับ low-dose ritonavir ซึ่งเป็นยาตัวหนึ่งในกลุ่ม protease inhibitors เช่นกัน และปัจจุบันนิยมใช้ในการรักษาโรคติดเชื้อ HIV (human immunodeficiency virus) สามารถลดความเสี่ยงของการที่จะต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตจากโรค COVID-19 ลงได้ถึง 89%
          Pfizer รายงานว่า EPIC-HR เป็น Phase 2/3, randomized, double-blind study ในผู้ป่วยที่มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าติดเชื้อ SARS-CoV-2 และมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง ที่ยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลแต่มีความเสี่ยงสูงที่โรค COVID-19 จะรุนแรงมากขึ้นจนถึงขั้นต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล หรืออาจถึงขั้นเสียชีวิตจากโรค COVID-19 ได้ โดย interim analysis ของ EPIC-HR มาจากการวิเคราะห์ผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จำนวน 1,219 ราย ที่ถูกคัดเลือกให้เข้าร่วมในการศึกษานี้ ซึ่งเริ่มดำเนินการมาตั้งแต่เดือนกรกฎาคม 2564 จนถึงล่าสุดในวันที่ 29 กันยายน 2564 โดยผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ถูกสุ่มให้ได้รับ Paxlovid (PF-07321332 ในรูป tablet ร่วมกับ low-dose ritonavir ในรูป capsule) ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 5 วัน หรือได้รับ placebo ในรูป tablet หรือ capsule ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 5 วันเช่นกัน (จำนวนทั้งสิ้น 10 doses) และติดตามผู้ป่วยเป็นเวลา 28 วัน นับตั้งแต่ถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาตามที่กำหนดในการศึกษานี้

          ผลการศึกษาพบว่า มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จำนวน 3 ราย (0.8%) จากจำนวนทั้งสิ้น 389 ราย ที่ได้รับ Paxlovid ภายในเวลา 3 วัน นับแต่เริ่มมีอาการของโรค COVID-19 ที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลโดยไม่มีผู้ป่วยรายใดเสียชีวิตจากสาเหตุใด ๆ ในเวลาต่อมา ขณะที่มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จำนวน 27 ราย (7.0%) จากจำนวนทั้งสิ้น 385 ราย ที่ได้รับ placebo ภายในเวลา 3 วัน นับแต่เริ่มมีอาการของโรค COVID-19 ที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลโดยมีผู้ป่วยเสียชีวิต 7 ราย ในเวลาต่อมา ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.0001) และแสดงให้เห็นว่า Paxlovid สามารถลดความเสี่ยงของความจำเป็นที่จะต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตจากสาเหตุใด ๆ ก็ตาม ได้ถึง 89% ในผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลแต่มีความเสี่ยงสูงที่โรค COVID-19 จะมีความรุนแรงมากขึ้น
          ขณะเดียวกันในกลุ่มผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลและได้รับการรักษาตามที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ภายในเวลา 5 วัน นับแต่เริ่มมีอาการของโรค COVID-19 พบว่ามีผู้ป่วย 6 ราย (1.0%) จากจำนวนทั้งสิ้น 607 ราย ของกลุ่มที่ได้รับ Paxlovid ที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลโดยไม่มีผู้ป่วยรายใดเสียชีวิตในเวลาต่อมา เทียบกับผู้ป่วย 41 ราย (6.7%) จากจำนวนทั้งสิ้น 612 ราย ของกลุ่มที่ได้รับ placebo ที่ต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลโดยมีผู้ป่วยเสียชีวิต 10 ราย ในเวลาต่อมา ซึ่งก็แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติอีกเช่นกัน (p<0.0001) และสำหรับประชากรผู้ป่วยโดยรวมของการศึกษานี ตลอด 28 วัน นับตั้งแต่ผู้ป่วยถูกสุ่มให้ได้รับการรักษาที่กำหนดไว้ในการศึกษานี้ พบว่า ในกลุ่มที่ได้รับ Paxlovid ไม่มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 รายใดเสียชีวิตเลย ขณะที่ในกลุ่มที่ได้รับ placebo มีผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 เสียชีวิต 10 ราย
           เมื่อวันที่ 16 พฤศจิกายน 2564 บริษัท Pfizer แจ้งว่า ได้ยื่นขอรับการรับรองจาก FDA สำหรับการใช้ Paxlovid เป็นการฉุกเฉินในการรักษาผู้ป่วยโรค COVID-19 ที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง และยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล แต่มีความเสี่ยงสูงที่โรค COVID-19 จะมีความรุนแรงมากขึ้นจนถึงขั้นต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลหรืออาจเสียชีวิตจากโรค COVID-19 โดยใช้ผลการศึกษาของ EPIC-HR study เป็นข้อมูลสนับสนุน โดยหากได้รับการรับรองจาก FDA ด้วยข้อบ่งใช้ดังกล่าว Paxlovid จะเป็นยาต้านไวรัสชนิดรับประทานตัวแรกในกลุ่ม 3CL protease inhibitors ที่ใช้สำหรับรักษาผู้ป่วยโรค COVID-19
           ในส่วนของยาฉีดที่มีผลการศึกษาที่โดดเด่นในการลดความเสี่ยงของความจำเป็นที่จะต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลของผู้ป่วยโรค COVID-19 ที่ยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลแต่มีความเสี่ยงสูงที่โรค COVID-19 จะมีความรุนแรงมากขึ้นนั้น ในงานประชุม IDWeek 2021 (virtual conference) ซึ่งจัดโดย Infectious Disease Society of America (ADSA) ในระหว่างวันที่ 29 กันยายน ถึง 3 ตุลาคม 2564 Gilead Sciences ได้นำเสนอข้อมูลที่เป็นผลของการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 ที่ชื่อว่า GS-US-540-9012 (PINETREE) study เกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ three-day course of remdesivir ที่ให้ด้วยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำ (intravenous, IV) เปรียบเทียบกับ placebo ในผู้ป่วยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จำนวน 562 ราย ที่มีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง และยังไม่ได้เข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล แต่มีความเสี่ยงสูงที่โรค COVID-19 จะรุนแรงมากขึ้นเนื่องจากมีโรคร่วม ไม่ว่าจะเป็นอ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง หรือมีอายุตั้งแต่ 60 ปีขึ้นไป พบว่า IV remdesivir ลด composite primary endpoint ของ hospitalization ด้วยโรค COVID-19 หรือ all-cause death ที่ 28 วัน ของการศึกษาลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับ placebo กล่าวคือ (0.7% [2 ราย จากทั้งสิ้น 279 ราย]) เปรียบเทียบกับ 5.3% [15 ราย จากทั้งสิ้น 283 ราย]) ตามลำดับ (p=0.008)

แหล่งที่มาของข้อมูล: www.merck.com, www.pfizer.com, www.healio.com, www.drugs.com, www.ema.europa.eu, www.gov.uk, www.medscape.com, https://directorsblog.nih.gov