มีข้อมูลที่น่าสนใจที่รายงานออกมาในช่วงปลายปี 2566 ที่ผ่านมาเกี่ยวกับยารักษาโรคอ้วน/ภาวะน้ำหนักเกินตัวใหม่ตัวหนึ่ง นั่นก็คือข้อมูลที่ว่า semaglutide (2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังเพียงสัปดาห์ละครั้ง หรือที่มีชื่อทางการค้าว่า Wegovy) นอกจากจะมีประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักแล้ว ยังลดความเสี่ยงของ cardiovascular events ไม่ว่าจะเป็นheart attack, stroke หรือ death due to cardiovascular disease(CVD) ลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับ placeboในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วนหรือมีภาวะน้ำหนักเกินและมี established cardiovascular disease (CVD)แต่ไม่ได้มีประวัติของโรคเบาหวาน
SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกแบบ multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled, event-driven superiority trial ถือเป็นการศึกษาทางคลินิกที่มีขนาดใหญ่ที่สุด (ผู้เข้าร่วมการศึกษาจำนวนทั้งสิ้น 17,604 คน) และใช้เวลาในการติดตามผู้เข้าร่วมการศึกษานานที่สุด (4.5 ปี, mean duration of follow-up อยู่ที่ 39.8±9.4 เดือน) เท่าที่เคยมีมาในการประเมิน cardiovascular outcomes ของการใช้ anti-obesity medication ในผู้ป่วยที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปที่เป็นโรคอ้วน (obesity) คือมี body mass index (BMI) ตั้งแต่ 30kg/m2 ขึ้นไป หรือมีภาวะน้ำหนักเกิน (overweight) คือมี BMI 27 kg/m2ขึ้นไป และมีประวัติของ CVD ไม่ว่าจะเป็น heart attack(myocardial infarction, MI), stroke หรือ peripheral artery disease แต่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน
SELECT trial ของ semaglutide 2.4 mg ซึ่งเป็นยาตัวใหม่ในกลุ่ม glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs)เริ่มต้นขึ้นในเดือนตุลาคมปี 2018 และเสร็จสิ้นลงในเดือนมิถุนายนปี 2023 มี primary cardiovascular endpoint คือ composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarctionหรือ nonfatal stroke โดยผลการศึกษาได้รับการตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ New England Journal of Medicine ฉบับวันที่ 14 ธันวาคมปี 2023 (N Engl J Med 2023; 389:2221-2232)
ใน SELECT trial ผู้ที่ได้รับการคัดเลือกให้เข้าร่วมการศึกษานี้จำนวนทั้งสิ้น 17,604 คนจากมากกว่า investigator sites ใน 41 ประเทศทั่วโลก มีอายุเฉลี่ย 45 ปีขึ้นไปส่วนใหญ่ (72.5%) เป็นผู้ชายและมี BMI เฉลี่ยอยู่ที่ 33kg/m2ถูกสุ่ม (1:1) ออกเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งจำนวน 8,803 คนได้รับ semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง อีกกลุ่มหนึ่งจำนวน 8,801 คนได้รับ placebo (มีระยะเวลาเฉลี่ยของการได้รับ semaglutideหรือ placebo อยู่ที่ 34.2±13.7 เดือนและใช้เวลาเฉลี่ยในการติดตามผู้เข้าร่วมการศึกษา 39.8±9.4 เดือน) โดยมี composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction หรือ nonfatal strokeเป็น primary cardiovascular endpointของการศึกษานี้
ผลการศึกษาพบว่ามี primary cardiovascular endpoint eventเกิดขึ้นใน 569 คน (6.5%) ของกลุ่มที่ได้รับ semaglutide และใน 701 คน (8.0%) ของกลุ่มที่ได้รับ placebo (hazard ratio, 0.80; 95% confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001)ซึ่งแปลผลได้ว่าsemaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด major adverse cardiovascular events (MACEs)ได้แก่ cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction หรือ non-fatal strokeลงได้ถึง 20% ภายในช่วงเวลาประมาณ 5ปีของการใช้ยาตัวนี้ในผู้ใหญ่อายุเฉลี่ย 45 ปีที่มีภาวะน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนแต่ไม่มีประวัติของโรคเบาหวาน โดย Martin Holst Langeรองประธานบริหารที่ดูแลงานด้านการพัฒนายากลุ่ม GLP-1 RAs ของ Novo Nordiskกล่าวว่าคนที่มีภาวะน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนที่มีความเสี่ยงสูงขึ้นจะเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด cardiovascular disease (CVD) แต่จนถึงปัจจุบันยังไม่มียาตัวใดที่ได้รับการรับรองสำหรับรักษาภาวะน้ำหนักเกินหรือโรคอ้วนที่สามารถพิสูจน์ให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพสูงในการลดน้ำหนักควบคู่ไปกับการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน โรคหลอดเลือดสมองหรือการเสียชีวิตจากโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด
โดยเฉพาะอย่างยิ่งพบว่า semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด non-fatal myocardial infarction (non-fatal MI) ลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติถึง 28% ขณะเดียวกันผลลัพธ์ในแง่ confirmatory secondary endpoint ของ SELECT trial ยังพบว่า semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งยังสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด heart failure และ all-cause death ลงได้ 18% และ 19% ตามลำดับ
นายแพทย์ A. Michael Lincoff(Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic Main Campus, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA) ซึ่งเป็นหนึ่งใน investigators ของ SELECT trial ให้สัมภาษณ์กับสื่อมวลชนในระหว่างร่วมงานประชุม American Heart Association 2023 Scientific Sessionsซึ่งจัดขึ้นระหว่างวันที่ 11-13 พฤศจิกายน 2023 ในนคร Philadelphia มลรัฐ Pennsylvaniaของสหรัฐอเมริกา ว่า semaglutide(2.4 mg weekly subcutaneous semaglutide) ถือเป็นยารักษาภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วนตัวแรกที่ได้รับการพิสูจน์ในการศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (randomized controlled trial หรือ RCT) ที่เข้มงวดว่ามีประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงของการเกิด cardiovascular events ลงได้อย่างมีนัยสำคัญในคนที่มีภาวะน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนที่มีประวัติของโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดแต่ไม่มีประวัติของโรคเบาหวาน ดังนั้น semaglutideนอกจากจะมีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วนแล้ว ยังน่าจะสามารถนำไปใช้ได้ดีกับประชากรผู้ป่วยที่กว้างขวางขึ้นที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนและมีประวัติของโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดอยู่ด้วย
ขณะที่ Cynthia Jackevicius (ศาสตราจารย์ทางด้านเภสัชวิทยาของ Western University of Health Sciencesในเมือง Pomona มลรัฐ California ของสหรัฐอเมริกา) กล่าวว่าผลการศึกษาของ SELECT trial ยืนยันในสิ่งที่เราทั้งหลายต่างก็คิดกันอยู่แล้ว แต่ที่สำคัญมากก็คือผลการศึกษาในแง่ของ cardiovascular outcomes โดยความแรงของ semaglutide ในการลดความเสี่ยงของการเกิด MACE ใน SELECT trial แปลผลเป็นจำนวน number needed to treat (NNT) อยู่ที่ 67 ซึ่งเป็นตัวเลขที่ค่อนข้างดี แต่ในด้านตรงกันข้ามก็คือsemaglutide มีผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ โดยเฉพาะผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal side effects หรือ GI side effects)ที่ค่อนข้างน่ากังวล เนื่องจากอาจจะมีผลกระทบต่อความร่วมมือของผู้ป่วยจำนวนหนึ่งในการใช้ยาตัวนี้อย่างต่อเนื่องสม่ำเสมอตามแพทย์สั่ง (adherence)ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งอาจสูญเสียประโยชน์ที่จะได้จากยาตัวนี้เนื่องจากไม่สามารถทนต่อผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์
สำหรับผลลัพธ์ของ SELECT trial ในแง่ของประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก พบว่าหลังจาก 104 สัปดาห์ของการศึกษา กลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งมีน้ำหนักตัวลดลงเฉลี่ย 9.4% จากน้ำหนักตัวเมื่อเริ่มต้นการศึกษา เทียบกับที่ลดลงแค่ 0.9% ของกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ placebo ขณะที่เส้นรอบเอวลดลง 7.6 เซนติเมตรในกลุ่มที่ได้รับ semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง เทียบกับที่ลดลงแค่ 1 เซนติเมตรของกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ placeboพร้อมกันนี้ยังพบว่าsemaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งสามารถลดระดับน้ำตาลสะสมในเลือด (HbA1c)ตั้งแต่ 6.5% ขึ้นไป ได้ดีกว่า placebo อีกด้วย (3.5% เทียบกับ 12.0% ตามลำดับ, hazard ratio 0.27, 95% CI 0.24-0.31)อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาในแง่ safety พบว่ามี GI side effects สูงกว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ placebo (10.0% เทียบกับ 2.0%ตามลำดับ ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ, p < 0.001) จึงเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้กลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ semaglutide 2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง มีอัตราการหยุดยาเนื่องจากผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ placebo (16.6% เทียบกับ 8.2% ตามลำดับ, p < 0.001)
ด้านแพทย์หญิง Martha Gulati(แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคหัวใจของ Smidt Heart Institute of Cedars-Sinai Medical Centerนคร Los Angeles มลรัฐ California สหรัฐอเมริกา) กล่าวว่าผลลัพธ์ของ semaglutide ในSELECT ที่สร้างความประทับใจเป็นอย่างยิ่งให้กับดิฉันก็คือการลดความเสี่ยงของการเกิด major adverse cardiovascular eventsดังนั้น จึงเท่ากับว่าเราควรใช้ยาGLP-1 receptor agonistตัวนี้ในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นเบาหวานแต่มีประวัติของโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดและมีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน ดิฉันหวังว่าผลลัพธ์ของ SELECT trial จะนำไปสู่การที่ GLP-1 receptor agonist ตัวนี้ได้รับการรับรองในข้อบ่งใช้นี้
อนึ่ง semaglutide (2.4 mg ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังเพียงสัปดาห์ละครั้ง) หรือ Wegovyได้รับการรับรองจากสำนักงานอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration หรือ FDA) ในปี 2021 ด้วยข้อบ่งใช้สำหรับ chronic weight management ร่วมกับการลด calorie diet และเพิ่มการออกกำลังกาย ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปที่เป็นโรคอ้วนหรือมีภาวะน้ำหนักเกินที่มี weight-related condition อย่างน้อย 1 อย่าง เช่น ความดันโลหิตสูง, เบาหวานชนิดที่ 2 หรือมี high cholesterol โดย Wegovy ถือเป็นยารักษาโรคอ้วน/ภาวะน้ำหนักเกินรุ่นใหม่ตัวแรกที่ได้รับการรับรองจาก FDA นับตั้งแต่ปี 2014 เป็นต้นมา
ในเดือนมีนาคม 2023 World Obesity Federation ได้ออกรายงาน World ObesityAtlas 2023 ระบุว่าหากนานาชาติไม่ได้ร่วมมือกันในการจัดการกับปัญหาน้ำหนักเกินหรือโรคอ้วนอย่างจริงจัง คาดการณ์ว่าภายในปี 2035 ประชากรทั่วโลกถึงราวๆ 51% หรือมากกว่า 4 พันล้านคนจะเป็นคนที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน ขณะที่ข้อมูลขององค์การอนามัยโลก (World Health Organization หรือ WHO) ระบุว่าภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญประการหนึ่งของการเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด โดยเฉพาะโรคหัวใจและโรคหลอดเลือดสมอง โดยนิยามของ WHO เกี่ยวกับภาวะน้ำหนักเกิน คือมี BMI เท่ากับหรือมากกว่า 25 ในขณะที่โรคอ้วนคือมี BMI เท่ากับหรือมากกว่า 30
แหล่งที่มาของข้อมูล: https://medicine.yale.edu,www.tctmd.com, www.healio.com, www.acc.org, www.nejm.org, www.novonordisk.com, https://newsroom.heart.org
