ข้อมูลล่าสุดจากการศึกษาขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่า Bempedoic acid นอกจากจะลด LDL cholesterol ได้ดีกว่า placebo และมีผลข้างเคียงที่เป็น muscle-related adverse events ต่ำแล้ว ยังลดอุบัติการณ์ของ major adverse cardiovascular events ได้อย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย
ถึงแม้ปัจจุบันยากลุ่ม statins ยังคงถือเป็น gold standard ในการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (dyslipidemia) โดยเฉพาะผู้ที่มีระดับไขมันชนิดไม่ดี นั่นก็คือ low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) สูง เนื่องจากยากลุ่ม statins โดยรวมสามารถลดระดับ LDL-C ลงได้ถึงประมาณ 50% อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่มีภาวะไขมันในเลือดสูง (hypercholesterolemia) จำนวนมากไม่สามารถทนได้ หรือไม่ประสงค์ที่จะใช้ยาลดไขมันกลุ่มนี้เนื่องจากมีผลข้างเคียงที่สำคัญ นั่นก็คือ muscle-related side effects เช่น ปวดกล้ามเนื้อ ตะคริว และกล้ามเนื้ออ่อนแรง
ในเดือนกุมภาพันธ์ ปี 2020 สำนักงานอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration หรือ FDA) ให้การรับรอง bempedoic acid (มีชื่อทางการค้าว่า Nexletol) สำหรับใช้เสริมเข้ากับการควบคุมอาหารและยากลุ่ม statins (maximally tolerated statin therapy หรือด้วยขนาดสูงสุดของยา statin ที่ผู้ป่วยสามารถทนได้) ในการรักษาภาวะ heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) หรือผู้ที่มีโรค atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) อยู่แล้ว ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป และจำเป็นต้องลดระดับ LDL-C เพิ่มเติมจากระดับที่ลดได้ด้วย maximally tolerated statin therapy
Bempedoic acid เป็นยาตัวแรกในกลุ่ม ATP Citrate Lyase (ACL) inhibitors ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ในการลดระดับ LDL-C ด้วยการยับยั้งการสังเคราะห์ cholesterol ที่ตับ โดย bempedoic acid นับเป็นยาลด LDL-C ตัวแรกที่เป็น non-statin ชนิดรับประทาน (ในรูปยาเม็ด) เพียงวันละครั้ง ที่ได้รับการรับรองจาก FDA ในข้อบ่งใช้ดังกล่าวนับตั้งแต่ปี 2002 เป็นต้นมา โดยข้อมูลสำคัญที่ FDA ใช้ประกอบการพิจารณาให้การรับรอง bempedoic acid ก็คือ ผลลัพธ์ที่เป็น pooled analysis ของ phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled studies 4 การศึกษาใน CLEAR (Cholesterol Lowering via BEmpedoic Acid, an ACL-inhibiting Regimen) program ซึ่งประกอบด้วย CLEAR Tranquility (in statin intolerant patients), CLEAR Harmony (patients with LDL-C ≥70 mg/dL despite maximally tolerated statin therapy), CLEAR Wisdom (patients with ASCVD, HeFH or both, on optimal statin treatment) และ CLEAR Serenity (statin intolerant patients with ASCVD and inadequately controlled LDL-C) โดยผลลัพธ์ที่เป็น pooled analysis แสดงให้เห็นว่า bempedoic acid 180 mg tablet รับประทานเพียงวันละครั้ง สามารถลด LDL-C ลงได้เพิ่มเติมอีกประมาณ 18% ในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงที่ได้รับ moderate or high intensity statin therapy อยู่แล้ว และลด LDL-C ลงได้ประมาณ 28% ในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงที่ไม่สามารถทนได้ หรือไม่ประสงค์ที่จะใช้ยากลุ่ม statins ขณะที่ fixed-dose combination ของ bempedoic acid และ ezetimibe ซึ่งเป็น non-statin lipid lowering drug ที่ยับยั้งการดูดซึม cholesterol จากการรับประทานอาหารที่บริเวณผนังของลำไส้เล็ก สามารถลด LDL-C ลงได้ประมาณ 39%
โดยเฉพาะใน CLEAR Harmony ซึ่งเป็น phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยที่มี atherosclerotic CVD หรือมี heterozygous familial hypercholesterolemia อย่างใดอย่างหนึ่ง หรือมีทั้ง atherosclerotic CVD และ heterozygous familial hypercholesterolemia จำนวนประมาณ 2,200 ราย ที่ยังคงมี fasting LDL-C เท่ากับหรือมากกว่า 70 mg/dL ขึ้นไป แม้จะได้รับ maximally tolerated statin therapy อยู่แล้วก็ตามที พบว่า การให้เสริมด้วย bempedoic acid 180 mg tablet รับประทานเพียงวันละครั้ง สามารถลดระดับ LDL-C ลงได้เพิ่มเติมอีก 16.5% ที่ 12 สัปดาห์ของการศึกษา, ลงได้เพิ่มเติมอีก 14.9% ที่ 24 สัปดาห์ของการศึกษา และลงได้เพิ่มเติมอีก 12.6% ที่ 52 สัปดาห์ของการศึกษา ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ placebo โดยมี overall adverse events และ serious adverse events แทบจะไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับการเสริมด้วย bempedoic acid และกลุ่มที่ได้รับ placebo
ขณะที่ผลลัพธ์ของ CLEAR Tranquility ซึ่งเป็น phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยภาวะไขมันในเลือดสูง จำนวน 269 คน ที่มีประวัติทนไม่ได้ต่อการใช้ยากลุ่ม statins และมีระดับ LDL-C เท่ากับหรือมากกว่า 100 ng/dL ขึ้นไป แม้จะได้รับ lipid-modifying therapies ซึ่งรวมถึง ezetimibe อยู่แล้วก็ตามที พบว่า การเสริมด้วย bempedoic acid 180 mg tablet รับประทานเพียงวันละครั้ง เป็นเวลา 12 สัปดาห์ สามารถลด LDL-C ลงได้อีก 28.5% ซึ่งแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ placebo ขณะเดียวกันพบว่าการเสริมด้วย bempedoic acid ยังสามารถลด non-high-density lipoprotein cholesterol ลงได้ 23.6%, ลด total cholesterol ลงได้ 18.0%, ลด apolipoprotein B ลงได้ 19.3% และลด high-sensitivity C-reactive protein ลงได้ 31.0% ด้วย
ส่วนข้อมูลด้านความปลอดภัยของ bempedoic acid ผลลัพธ์จาก pooled analysis ของ phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled studies ได้แก่ CLEAR Tranquility, CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom และ CLEAR Serenity ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงและจำเป็นต้องลดระดับ LDL-C เพิ่มเติมแม้จะได้รับ maximally-tolerated lipid-lowering therapies (LLTs) อยู่แล้วก็ตามที พบว่า การเสริมด้วย bempedoic acid 180 mg tablet รับประทานเพียงวันละครั้ง เป็นเวลา 12 สัปดาห์ ไปจนถึง 52 สัปดาห์ มี treatment-emergent adverse events (TEAEs) ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ placebo โดยเฉพาะ myalgia หรือปวดกล้ามเนื้อ พบว่า เกิดขึ้นแค่ 1.5/100 person-years ในกลุ่มที่ได้รับ bempedoic acid เทียบกับ 2.0/100 person-years ของกลุ่มที่ได้รับ placebo อย่างไรก็ตาม ระดับ blood urea nitrogen, creatinine และ uric acid เพิ่มขึ้นเล็กน้อยในกลุ่มที่ได้รับ bempedoic acid และมีระดับ hemoglobin ลดลงด้วยในกลุ่มที่ได้รับ bempedoic acid
สำหรับข้อมูลใหม่ที่สำคัญล่าสุดของ bempedoic acid ก็คือ ผลในการลด cardiovascular events ได้แก่ death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke และ coronary revascularization จากการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ที่มีชื่อว่า CLEAR Outcomes ซึ่งเป็นการศึกษาแบบ double-blind, randomized, placebo-controlled trial ในกลุ่มผู้ป่วย statin-intolerant คือ ไม่สามารถใช้หรือไม่ประสงค์ที่จะใช้ยากลุ่ม statins เนื่องจากมี unacceptable adverse effects และเป็นโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular disease หรือ CVD) อยู่แล้วหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรค CVD จำนวนทั้งสิ้น 13,970 ราย โดยจากการติดตามผู้ป่วยเป็นเวลาเฉลี่ย 40.6 เดือน พบว่า bempedoic acid 180 mg tablet รับประทานเพียงวันละครั้ง บรรลุเป้าประสงค์หลักของการศึกษา นั่นก็คือสามารถลด risk of 4-point major adverse cardiovascular events (MACE) ที่ประกอบด้วย cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke และ coronary revascularization ลงได้ถึง 13% โดยเฉพาะอย่างยิ่งสามารถลดความเสี่ยงของ myocardial infarction และ coronary revascularization ลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับ placebo
โดยมีอุบัติการณ์ของ primary endpoint event นั่นก็คือ MACE เกิดขึ้นแค่ 11.7% ในกลุ่มที่ได้รับ bempedoic acid ซึ่งน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับ 13.3% ของกลุ่มที่ได้รับ placebo [(hazard ratio [HR], 0.87 [95% confidence interval [CI], 0.79-0.96]; P=.004)] อย่างไรก็ตาม bempedoic acid ไม่สามารถลด risk of cardiovascular mortality หรือ all-cause mortality ได้ดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับ placebo โดยมี HR, 1.04 [95% CI, 0.88-1.24] สำหรับ cardiovascular mortality และ HR, 1.03 [95% CI, 0.90-1.18] สำหรับ all-cause mortality ขณะเดียวกันพบว่า bempedoic acid ลด LDL-C ได้ดีกว่า placebo อยู่ถึงประมาณ 21% ส่วนในแง่ความปลอดภัยที่สำคัญ พบว่า กลุ่มที่ได้รับ bempedoic acid มีอุบัติการณ์ของ gout และ cholelithiasis สูงกว่ากลุ่มที่ได้รับ placebo กล่าวคือ 3.1% เทียบกับ 2.1% และ 2.2% เทียบกับ 1.2% สำหรับ gout และ cholelithiasis ตามลำดับ
นายแพทย์ Steven E. Nissen (Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, USA) ซึ่งเป็นหัวหน้าคณะนักวิจัยของ CLEAR Outcomes กล่าวว่า สำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนได้ต่อขนาดของยากลุ่ม statins ตามที่มี guidelines แนะนำไว้ และจำเป็นต้องลดระดับ LDL-C เพิ่มเติมลงอีก CLEAR Outcomes ได้แสดงให้เห็นว่า bempedoic acid เป็นทางเลือกที่มีประสิทธิภาพ การรักษาผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนได้ต่อการใช้ยากลุ่ม statins หรือไม่ประสงค์ที่จะใช้ยากลุ่มนี้ เนื่องจากมีกังวลในเรื่องผลข้างเคียง เป็นประเด็นที่มีความท้าทายเป็นอย่างยิ่ง และผลการศึกษาของ CLEAR Outcomes แสดงให้เห็นว่า bempedoic acid อาจจะตอบโจทย์ในประเด็นนี้
ขณะที่ นายแพทย์ John Alexander (Duke Clinical Research Institute, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina, USA) ระบุว่า ผลการศึกษาที่น่าสนใจเป็นอย่างยิ่งจาก CLEAR Outcomes จะช่วยให้มีการเพิ่มการใช้ bempedoic acid กันมากขึ้นสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรค atherosclerotic vascular disease และผู้ที่มีความเสี่ยงสูงของโรค vascular disease ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่ม statins หรือไม่ประสงค์ที่จะใช้ยากลุ่มนี้
ด้าน นายแพทย์ John F. Keaney Jr. (Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA) กล่าวว่า สามารถใช้ bempedoic acid เสริมเข้ากับ statins และ non-statin lipid-lowering therapies อื่น ๆ เพื่อที่จะลด LDL-C ลงไปได้อีกประมาณ 16-26% และถึงแม้จะยังไม่เป็นที่ชัดเจนว่า bempedoic acid สามารถลด cardiovascular events ได้มากขนาดไหน แต่อย่างน้อยที่สุด CLEAR Outcomes บ่งชี้ว่า bempedoic acid อาจจะช่วยลดได้ทั้ง LDL-C และความเสี่ยงของการเกิด cardiovascular events
แหล่งที่มาของข้อมูล: www.nejm.org, www.acc.org, www.healio.com, www.medpagetoday.com, www.globenewswire.com,
