การศึกษาครั้งใหม่พบว่า โปรตีนของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันนอกจากทำหน้าที่ค้ำจุนโครงสร้างของอวัยวะแล้ว ยังกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเพื่อจัดการกับการติดเชื้อแบคทีเรีย พร้อมกับยับยั้งการตอบสนองที่เป็นอันตรายได้ในภาวะพิษเหตุติดเชื้อด้วย     
     การศึกษาที่นำโดยคณะผู้วิจัยจาก Grossman School of Medicine แห่ง New York University (NYU) ได้ศึกษาถึงแมทริกซ์นอกเซลล์ (extracellular matrix: ECM) ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ซึ่งครั้งหนึ่งคิดว่าเป็นโครงสร้างธรรมดาที่ทำหน้าที่รักษาส่วนต่าง ๆ ของร่างกายให้คงรูป แต่เป็นที่ยอมรับมากขึ้นว่า ECM มีบทบาทในการส่งสัญญาณติดต่อกับเซลล์ข้างเคียงในการทำหน้าที่ตามปกติ  ส่วนประกอบที่มีบทบาทสำคัญในเนื้อเยื่อ ได้แก่ เซลล์สร้างเส้นใย (fibroblasts) ซึ่งเป็นเซลล์ที่ผลิตโปรตีนเมทริกซ์ชนิดที่มีโครงสร้างแข็งแรงอย่างคอลลาเจน
    จากรายงานที่เผยแพร่ใน Proceedings of the National Academy of Sciences ได้นำเสนอการวิเคราะห์ครั้งใหม่พบ lumican ซึ่งเป็น proteoglycan (ไกลโคโปรตีนชนิดหนึ่ง) หลั่งจากเซลล์สร้างเส้นใย และเป็นเส้นใยที่สัมพันธ์กับคอลลาเจนในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน รวมทั้งยังช่วยเสริมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในเซลล์ภูมิคุ้มกัน ที่เรียกว่า แมคโครฟาจ (macrophage) ซึ่งทำหน้าที่ต่อสู้กับการติดเชื้อแบคทีเรีย
    ในเวลาเดียวกัน การศึกษานี้ยังพบว่า lumican ช่วยป้องกันเนื้อเยื่อด้วยการจำกัดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันชนิดต่าง ๆ ที่มีปฏิกิริยาตอบสนองต่อดีเอ็นเอ (DNA) ไม่ว่าจะมาจากไวรัสที่บุกรุกเข้าร่างกาย หรือจากเซลล์ของมนุษย์ที่ปล่อยดีเอ็นเอออกมาเมื่อมันตาย (สัญญาณที่แสดงว่าเนื้อเยื่ออยู่ในภาวะเครียด)   

    การตอบสนองด้วยปฏิกิริยาการอักเสบดังกล่าวแสดงถึงการเปลี่ยนผ่านเข้าสู่การรักษา แต่การตอบสนองที่มีมากเกินไปในภาวะพิษเหตุติดเชื้อหรือภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด (sepsis) เป็นอันตรายต่อเนื้อเยื่อของร่างกายเองจนถึงจุดที่อวัยวะล้มเหลวได้  ภาวะพิษเพราะเหตุติดเชื้อส่งผลกระทบต่อประชากรทั่วโลก 48.9 ล้านคน ผู้เขียนรายงานกล่าว  แต่ส่วนใหญ่เราไม่ทราบถึงบทบาทของ ECM  ในภาวะนี้
    “lumican อาจมีบทบาทในการป้องกัน 2 ด้าน ในเนื้อเยื่อ ECM คือ ด้านหนึ่งจะส่งเสริมการป้องกันตนเองต่อแบคทีเรีย และอีกด้านหนึ่ง คือ จำกัดปฏิกิริยาที่มากเกินไปของภูมิคุ้มกันต่อดีเอ็นเอ ซึ่งทำให้เกิดการโจมตีตัวเอง หรือโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (autoimmunity)
    ผลการค้นพบแสดงให้เห็นว่า โปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์อย่าง lumican ทำงานอยู่ภายนอกเซลล์ตามปกติ แต่เมื่อมีโรคหรืออันตรายเกิดขึ้น จะถูกดึงเข้าไปและกำกับเซลล์ภูมิคุ้มกันให้มุ่งหน้าไปจัดการกับอันตรายนั้น
    Lumican จะมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีน 2 ชนิด บนผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกันซึ่งควบคุมการทำงานของโปรตีนที่เรียกว่า toll-like receptors มีหน้าที่จดจำรูปแบบโครงสร้างปกติของโมเลกุลที่ผลิตโดยจุลชีพที่บุกรุกเข้ามา ผู้เขียนรายงานการศึกษากล่าว  toll-like receptors สามารถทำให้เกิดการโจมตีของเซลล์ภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อของร่างกายเองได้ ถ้าถูกกระตุ้นมากเกินไป
    ผู้เขียนรายงานการศึกษาปัจจุบันพบว่า lumican สนับสนุนความสามารถของ toll-like receptor (TLR)-4 บนผิวเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อจดจำพิษที่ผนังเซลล์ของแบคทีเรีย ซึ่งเรียกว่า lipopolysaccharides (LPS) โดยเฉพาะ การศึกษานี้ได้พบว่า lumican เมื่อสัมผัสติดกับโปรตีน 2 ชนิด คือ CD14 และ Caveolin1 ซึ่งมักจะใช้บริเวณที่ปกติปกคลุมด้วยคอลลาเจน จะทำให้ปฏิสัมพันธ์กับ TLR4 มีความคงตัว เพื่อเพิ่มความสามารถของมันในการทำปฏิกิริยากับ LPS   ปฏิกิริยานี้จะนำไปสู่การผลิต TNF alpha ซึ่งเป็นโปรตีนส่งสัญญาณที่ช่วยขยายการตอบสนองของภูมิคุ้มกันมากขึ้น

     นอกจากการอธิบายผลของ lumican ที่มีต่อผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกันแล้ว การศึกษาครั้งใหม่ยังพบว่า  lumican จะถูกนำจากนอกเซลล์เข้าสู่ถุง endosomes และถูกดึงเข้าไปในเซลล์
     องค์ประกอบส่วนต่าง ๆ ดังกล่าวจะส่งแบคทีเรียที่ย่อยแล้วไปยัง endosomes อื่น ๆ เพื่อทำลายมัน หรือเพิ่มการอักเสบหรือการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอน (interferon) เพื่อการป้องกันให้สูงขึ้น คณะวิจัยพบว่า ทันทีที่ถูกดึงเข้าภายในแล้ว lumican จะเพิ่มปฏิกิริยาของ TLR4 ด้วยการชะลอการเดินทางเข้าไปใน lysosomes ซึ่งเป็นส่วนที่โปรตีนดังกล่าวจะแตกออกและถูกรีไซเคิล
    ในขณะที่มันกระตุ้นการทำงานของ TLR4 บนผิวเซลล์  แต่ทันทีที่อยู่ภายในเซลล์ภูมิคุ้มกัน  lumican จะมีผลตรงข้ามต่อ toll-like receptor 9 (TLR9) ซึ่งเป็นตัวรับที่มีปฏิกิริยาต่อดีเอ็นเอแทนที่จะเป็น LPS ของแบคทีเรีย การทดลองในห้องปฏิบัติการได้แสดงว่า การที่ lumican จับกับดีเอ็นเอใน endosomes จะทำให้มันไม่กระตุ้นหรือป้องกันไม่ให้มันไปกระตุ้น TLR9
    การทดลองในห้องปฏิบัติการได้ยืนยันว่า หนูทดลองที่ถูกปรับระบบไม่ให้มียีนสำหรับ lumican จะมีปัญหาในการต่อสู้เพื่อกำจัดการติดเชื้อแบคทีเรีย (การตอบสนองของ cytokine ลดลง การกวาดล้างการติดเชื้อช้าลง น้ำหนักลดลงมากขึ้น) และมีปัญหากับการยับยั้งปฏิกิริยาที่มากเกินไปของภูมิคุ้มกันต่อแบคทีเรีย (ภาวะพิษเพราะเหตุติดเชื้อ) ผู้เขียนรายงานพบระดับ lumican ที่สูงในพลาสมาของผู้ป่วยภาวะพิษเพราะเหตุติดเชื้อ และเซลล์ภูมิคุ้มกัน (blood monocytes) ที่รักษาด้วย lumican มีปฏิกิริยา TLR4 สูง แต่กดการตอบสนองของ TLR9 ลง
    “เนื่องจากมีอิทธิพลต่อทั้ง 2 กระบวนการ  เราจึงสามารถใช้เปปไทด์จาก lumican (lumican-based peptide) เป็นตัวเสริมแรง เพื่อปรับการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ TNF-alpha หรือปรับการตอบสนองของ endosomal interferon ในการแก้ไขการอักเสบและการติดเชื้อให้ดีขึ้น” Dr. George Maiti นักวิจัยหลังปริญญาเอกในห้องปฏิบัติการของ Chakravarti กล่าว
    “ผลการศึกษาของเราแสดงให้เห็นบทบาทใหม่ของโปรตีน ECM ณ บริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ เมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันเข้ามารับไป โปรตีนจะจัดรูปการตอบสนองของภูมิคุ้มกันนอกเหนือพื้นผิวเซลล์ โดยกำกับการเคลื่อนย้ายและปฏิสัมพันธ์ของ endosomal receptors และโปรตีนที่ส่งสัญญาณ"

Reference:
•  George Maiti, Jihane Frikeche, Carly Yuen-Man Lam, Asim Biswas, Vishal Shinde, Marie Samanovic, Jonathan C. Kagan, Mark J. Mulligan, Shukti Chakravarti. Matrix lumican endocytosed by immune cells controls receptor ligand trafficking to promote TLR4 and restrict TLR9 in sepsis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (27): e2100999118 DOI: .%.10.1073/pnas.2100999118